Шварц Г.Я.
Одной из устойчивых тенденций современного этапа медикаментозного лечения хронических заболеваний является комбинированная фармакотерапия
(КФТ) с использованием рациональных комбинаций лекарственных препаратов
с разным механизмом действия, позволяющая решать комплекс вопросов,
касающихся эффективности лечения, снижения/коррекции возможных
неблагоприятных/побочных реакций, удобства для врача и пациента,
повышения приверженности лечению и повышения качества жизни. В
определенной степени КФТ затронула и область лекарственной терапии
широко распространенного заболевания скелета – остеопороза
(ОП). В последние два десятилетия значительно расширились представления
о молекулярно–биологических, в частности, генетических, основах
костного ремоделирования и патогенезе ОП, подготовлены международные и
национальные руководства и рекомендации по его диагностике и алгоритмам
ведения пациентов. Значительны и достижения в создании лекарственных
средств (ЛС) для лечения ОП, получивших глубокую и разностороннюю оценку
не только в рамках многочисленных контролируемых рандомизированных
клинических исследований, но, что еще более важно, в повседневной
медицинской практике. И тем не менее основные аспекты проблемы ОП
продолжают активно разрабатываться. Значительное место среди них
занимают фундаментальные и прикладные исследования в области фармакотерапии ОП, уточнения и рационализации применения имеющихся и разработки новых ЛС.
Арсенал ЛС для фармакотерапии ОП (антиостеопоретических
средств) и отношение к отдельным группам препаратов его составляющим
претерпели в последние 10–15 лет существенные изменения. Во–первых, в
медицинскую практику вошли новые ЛС с неизвестным ранее механизмом
действия. Во–вторых, в некоторых из существовавших ранее
фармакологических групп антиостеопоретических средств произошли
количественные и качественные изменения, в–третьих, поменялось отношение
к ряду традиционных, в течение длительного периода применявшихся ЛС.
Кроме того, сформировалось обоснованное практикой представление о том,
что лечение ОП – длительный, сложный, достаточно затратный и не всегда
успешный процесс, а индивидуализация фармакотерапии и вопросы приверженности лечению имеют не меньшее значение, чем эффективность и переносимость отдельных ЛС.
Принципиально новым антиостеопоретическим ЛС, разработанным в последние
годы, является денозумаб – полностью человеческие моноклональные
антитела к RANKL–лиганду рецептора–активатора ядерного фактора каппа–В
(RANK), белку суперсемейства фактора некроза опухоли, синтезируемому
остеобластами и активирующему созревание и активность костьрезорбирующих
клеток остеокластической линии. Этот препарат, близкий по строению к
эндогенному остеопротегерину – белку, блокирующему RANKL и его действие
на остеокласты, разрешен в 2010 г. для медицинского применения в США и
странах Европейского Союза. Для лечения ОП в 2000–е гг. предложены и
обладающие анаболическим действием препараты паратиреоидного гормона:
терипаратид – рекомбинантный 1–34 фрагмент ПТГ человека и рекомбинантный
полноразмерный ПТГ (1–84). В медицинскую практику введен
разрабатывавшийся с начала 90–х гг. прошлого века стронция ранелат,
состоящий из 2 атомов стабильного стронция и 1 молекулы ранеловой
кислоты (тиофенкарбоновой кислоты, обладающей хелатирующими свойствами),
имеющий высокую тропность к костной ткани и стимулирующий репликацию
клеток–предшественников остеобластов. Терипаратид и стронция ранелат в
соответствии с основным механизмом действия относят к подгруппе
анаболических антиостеопоретических ЛС (табл. 1). Появились новые
препараты из групп бисфосфонатов (БФ) и селективных модуляторов
эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Разрешены первые генерические препараты
бисфосфонатов (Теванат и др. [1]).
Накопление опыта длительного применения антиостеопоретических ЛС привело
и к закономерной коррекции взглядов на отдельные подгруппы препаратов
как с точки зрения их эффективности, так и переносимости. При этом
вопросы безопасности фармакотерапии в условиях
необходимости ее длительного, зачастую пожизненного проведения,
приобрели особенно важный характер. Речь идет в основном об изменении
взглядов на роль и место отнесенных в 90–е годы ХХ в. к «золотому
стандарту» антиостеопоретической терапии средств ЗГТ (заместительной
гормонотерапии) на основе природных и синтетических эстрогенных и
эстроген–гестагенных препаратов. Анализ результатов крупных
международных клинических исследований (WHI, HERS), подтвердивший
наличие у средств ЗГТ отчетливого профилактического и лечебного действия
в отношении постменопаузального ОП, в то же время подтвердил полученные
ранее данные о повышении риска развития онкологических заболеваний
органов репродуктивной системы и молочной железы, а также
тромбоэмболических осложнений у женщин, получавших эти препараты в
течение длительного времени [8,12,14]. Указанные данные послужили
основанием для рекомендаций о крайне осторожном и по строгим показаниям
индивидуализированном назначении этих средств женщинам в постменопаузе и
важности своевременного решения вопроса о переводе пациенток с
постменопаузальным ОП с эстрогеновых на не содержащие эстрогены ЛС [14].
В последние годы упоминание о ЗГТ, как о средствах первой линии,
практически исчезло из национальных и международных рекомендаций по
ведению больных ОП.
В 2000–е годы претерпели изменения представления об эффективности и
безопасности еще одной группы антиостеопоретических средств – солей
фтора (фторидов). Не отрицая данных о достоверном повышении под влиянием
этих препаратов минеральной плотности кости (МПК), в связи с
отсутствием данных о влиянии на риск переломов, а также сомнениями
относительно качества образуемой под влиянием фторидов новой кости, в современных
руководствах и рекомендациях данная группа ЛС не рассматривается [2].
Подобная ситуация сложилась и в отношении другого стимулятора
костеобразования – гормона роста (соматотропного гормона), а также
касается и нескольких других ЛС, ранее упоминавшихся в руководствах и
рекомендациях по ведению больных с ОП (напр., препараты из группы
производных иприфлавона и остеогенон).
В последнее десятилетие были начаты разработки комбинированных ЛС и накоплен ограниченный, преимущественно клинический опыт, касающийся применения многокомпонентной, комбинированной
терапии ОП. Так, в ряде исследований изучалась эффективность применения
алендроната и препаратов ПТГ со средствами ЗГТ [8,11]. Имеется
информация о комбинированном использовании ралоксифена с
фторидами или с терипаратидом [10]. В указанных исследованиях
установлено, как правило, развитие аддитивного эффекта комбинированной
фармакотерапии, заметно не превышающей, однако, эффективности каждого
из препаратов. Не отмечено также появления каких–либо дополнительных
положительных эффектов комбинаций и их достоверного влияния на основной
показатель эффективности антиостеопоретической терапии – риск переломов.
Несмотря на неоднозначные результаты указанных исследований, идеология
комбинированной терапии ОП разделяется многими специалистами [11,12,16].
В рамках ее развития была разработана оригинальная комбинированная
лекарственная форма алендроната и природного витамина D – таблетки
Фосаванс, содержащие 70 мг натриевой соли алендроната + 2800 МЕ
холекальциферола или 5600 МЕ холекальциферола для применения 1 раз в
неделю.
Основой для создания указанной комбинированной лекарственной формы
явились два известных обстоятельства: широкое распространение дефицита
витамина D в популяции, в первую очередь, у лиц пожилого возраста (в том
числе у пациентов с ОП) и низкая приверженность врачебным
рекомендациям, касающимся постоянного приема витамина D указанным
контингентом больных в рамках проведения фармакотерапии ОП [15]. В
единственном из опубликованных клинических исследований по оценке
комбинированной лекарственной формы, открытом по дизайну,
рандомизированном, продолжительностью 15 нед, проведенном в 10 центрах
участвовало более 700 пациентов (35 мужчин и 682 женщины в
постменопаузе), включенных в две группы (группа алендроната и группа
алендронат + холекальциферол). В группе комбинированной терапии было
установлено достоверное повышение уровня циркулирующего 25ОНD
(биологически неактивной прогормональной формы витамина D), традиционно
используемого в качестве маркера статуса витамина D. Указанное повышение
уровня 25ОНD по сравнению с группой пациентов, получавших еженедельно
70 мг алендроната, составило 26%, но в соответствии с существующими
критериями дефицита витамина D [14] не достигало значений,
свидетельствующих о его устранении. При этом не было отмечено снижения
суррогатных маркеров костного ремоделирования (N–телопептид молекулы
коллагена I типа, костная специфическая щелочная фосфатаза), изменения
уровня ПТГ, развития гипокальциемии, гиперкальциурии и других побочных
реакций по сравнению с группой алендроната. Таким образом, результаты
данного короткого клинического исследования свидетельствуют о том, что
комбинированное применение алендроната в дозе 70 мг/нед +
холекальциферол 2600 МЕ/нед сопровождается небольшим достоверным
повышением уровня 25ОНD без заметного влияния на характерные изменения
маркеров костного ремоделировния, наблюдаемые при проведении монотерапии
алендронатом, что расценено авторами публикации как отсутствие влияния
на антирезорбтивный эффект алендроната. Об изменении приверженности
пациентов лечению в цитированной публикации не упоминается, да и
невозможно оценить этот показатель в рамках короткого клинического
исследования.
Как представляется, указанная комбинированная лекарственная форма – БФ +
природный витамин D оказывает характерный для алендроната
антирезорбтивный эффект, но лишь у части пациентов с ОП может
способствовать задаче коррекции дефицита витамина D, являющегося одним
из важных звеньев патогенеза этого заболевания [6].
Иные принципы были заложены в создании другого комбинированного
препарата – Тевабон (компания Тева). Эта оригинальная разработка
представляет собой комбинированную упаковку c набором таблеток
(алендронат натрия моногидрат, 70 мг в таблетке, по 4 или 12 таблеток в
упаковке) и капсул (альфакальцидол, 1 мкг в капсуле, 28 или 84 капсул в
упаковке). Дозирование Тевабона происходит по схеме, применяемой при
использовании каждого из компонентов: по 1 таблетке алендроната по 70 мг
1 раз в неделю и по 1 капсуле альфакальцидола по 1 мкг ежедневно (в
вечерние часы, чтобы развести время приема с алендронатом). Как видно из
состава комбинированной упаковки, действующими веществами ее
компонентов (в отличие от препарата Фосаванс) являются два лекарственных
средства – алендронат и альфакальцидол, обладающие доказанной
эффективностью при лечении ОП.
Входящие в состав комбинированной упаковки «Тевабон» ингредиенты в
течение длительного периода применяются для лечения ОП [3]. Алендронат
по химическому строению относится к амино–БФ и является одним из
наиболее активных и подробно изученных антикатаболических
(антирезорбтивных) ЛС из группы БФ 2–го поколения. Механизм его
действия, как в случае с другими амино–БФ, заключается в ингибировании
фермента фарнезил–пирофосфатсинтетазы и блокировании пренилирования
небольших гуанинтрифосфатаз (ГТФ–аз), таких как Ras, Rac, Rho cdc42 [3].
Указанные эффекты ведут к постоянному накоплению непренелированных
ГТФ–аз в цитоплазме остеокластов, что сопровождается формированием
внутриклеточных сигнальных механизмов, ведущих к нарушению функций ОК,
снижением их жизнеспособности, что вызывает апоптоз этих клеток и
тормозит костную резорбцию [2].
Другой компонент комбинированного препарата Тевабон – альфакальцидол,
является представителем группы активных метаболитов витамина D. По
фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две
группы. В первую из них объединены обладающие умеренной активностью
нативные/природные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол),
часто используемые в составе поливитаминных препаратов для детей и
взрослых. В соответствии с содержанием действующих веществ (200–400 МЕ)
препараты этой группы относят к микронутриентам (пищевым добавкам). Во
вторую группу входят обладающий высокой биологической активностью
кальцитриол (активный метаболит витамина D3, 1α,25(ОН)2D3) и его
синтетический аналог – альфакальцидол (1α(ОН)D) [3–5].
Механизм действия препаратов обеих групп заключается в связывании
активного метаболита со специфическими ядерными рецепторами в
органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими
эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и его реабсорбции в
почках, повышение минерализации костного матрикса, рост и
дифференцировка клеток и др.). Различия в действии отдельных препаратов
носят в основном количественный характер и определяются особенностями их
фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и
D3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с образованием
промежуточного биологически малоактивного соединения – 25ОНD и
последующим его превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие
соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в
соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих
препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных
типах и формах первичного и вторичного ОП, у пациентов, страдающих
заболеваниями ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также
на фоне приема, например, противосудорожных и других ЛС, усиливающих
метаболизм природного витамина D. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и
их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к
физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут.) у детей и
молодых взрослых способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию
кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию у
пожилых пациентов при разных формах ОП и не оказывают отчетливого
положительного влияния на костную ткань [2,3–5].
Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты
витамина D3 кальцитриол и альфакальцидол. Оба эти препарата сходны по
спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются
по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим
характеристикам [2–5,18,19]. Особенностью альфакальцидола как
пролекарства является то, что он превращается в активную форму,
метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2D3, и в отличие от препаратов
нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что
позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у
лиц пожилого возраста со сниженными почечной функцией и активностью
фермента 1α–гидроксилазы. По продолжительности действия он существенно
превосходит кальцитриол, но заметно реже вызывает осложнения в виде
гиперкальциемии.
Комбинация алендронат 70 мг + альфакальцидол 1 мкг была подробно изучена
в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого
клинического исследования, в котором участвовали 279 постменопаузальных
женщин с ОП или с остеопенией в возрасте 73,6±4,7 года [8]. По
результатам продолжавшегося три года исследования, было установлено, что
комбинированное лечение сопровождается достоверным повышением МПК в
поясничных позвонках (на 6,65%) по сравнению с группой
плацебо+алендронат (4,17%), повышением плотности как трабекулярных, так и
кортикальных отделов костей (кости предплечья), а также прочности
скелета в целом.
В другом двухлетнем клиническом исследовании проведено сравнение
эффективности применения двух типов комбинации алендроната (70 мг в нед)
– с альфакальцидолом (1 мкг в сутки + 1000 мг Са) либо с природным
витамином D (холекальциферол 1000 МЕ в сутки + 1000 мг Са), по сравнению
с алендронатом 70 мг + 1000 мг Са в группе из 90 пациенток с
установленным ОП и ОП у мужчин [18]. В этом исследовании было показано,
что комбинация алендронат + альфакальцидол по влиянию на МПК поясничных
позвонков и шейки бедренной кости, а также по снижению числа позвоночных
и внепозвоночных переломов достоверно превосходит как комбинацию
алендронат + природный витамин D, так и алендронат + 1000 мг Са. Кроме
того, отмечен важный эффект: снижение частоты падений в группе
алендронат + альфакальцидол, а также уменьшение частоты и выраженности
болевого синдрома, связанного с переломами позвонков.
И, наконец, в третьем клиническом исследовании (открытое обсервационное,
многоцентровое, неконтролируемое, проспективное, 3–месячное, Германия),
в котором участвовали 818 практикующих врачей и 2579 пациентов (92,4% –
женщины, из которых 89,7% – с постменопаузальным ОП, средний возраст –
74,1 год, из которых 55,4% имели в анамнезе падения, с установленными
позвоночными или внепозвоночными переломами – 62,9 и 61,4%
соответственно и клиренсом креатинина ниже 65 мл/мин) была изучена
эффективность комбинированной упаковки «Тевабон» [19]. Через 3 мес.
лечения процент пациентов, способных выполнить тест «подъем со стула» в
течение 10 с увеличился с 26,3 до 42,0% – повышение на 63%, р<0,0001,
тогда как другой тест на состояние произвольной мускулатуры – «вставай и
иди» увеличился с 30,6 до 47,1%, т.е. на 54% (р<0,0001). Важным
наблюдением, сделанным в указанном исследовании, было обнаружение с
помощью визуальной аналоговой шкалы снижение боли в спине на 41%
(изменения по шкале с 5,9 до 3,5, р<0,0001) к третьему месяцу
лечения. В этом исследовании были зарегистрированы 178 побочных
эффектов, наблюдавшихся у 85 из 2579 участников (3,3%), из которых 3
случая расценены как серьезные, но не связанные причинной связью с
применением препаратов. Отмечена хорошая приверженность лечению
комбинированной упаковкой «Тевабон».
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, создание
комбинированного лекарственного препарата Тевабона на основе
рациональной, обоснованной с точки зрения как патогенеза ОП, так и
фармакологических свойств, механизма действия и предшествующего опыта
клинического применения алендроната и альфакальцидола является важным
шагом в развитии КФТ этого заболевания.
Литература
1. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. – Дженерики в терапии постменопаузального остеопороза.//РМЖ.–2010.–т.18.№23.–С.1419–1422.
2. Рожинская Л.Я.Современная стратегия профилактики и лечения остеопороза. //РМЖ.–2005.– т.13.№6. – С.344–352.
3. Шварц Г.Я. Витамин D и D–гормон. М.: Анахарсис, 2005.– 152с.
4. Шварц Г.Я. Остеопороз, падения и переломы в пожилом возрасте: роль D–эндокринной системы. //РМЖ.– 2008.– т.17. №10.– С.660–669.
5. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. //РМЖ.– 2009. – т.17.№7. – С.477–486.
6. Шварц Г.Я. Алендронат натрий (Теванат): современный эффективный препарат для лечения остеопороза. // РМЖ. – 2010. – т.18.№6ю – С.393–399.
7. Holik M.F. Vitamin D Deficiency. //NEJM. – 2007.–357.–P.266–281.
8. Felsenberg D., Bock O., Borst H. et al. Additive impact to
alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate
treated postmenopausal women with reduced bone mass. //J.Muscoloskelet
Neuronal Interact/.– 2011. – 11(1).– P.34–45.
9. Greenspan S.L., Resnick N.M., Parker R.A. Combination therapy with
hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in
elderly women: a randomized controlled trial. //JAMA. – 2003; 289(19):
2525–2533.
10. Gennary L., Merlotti D., Nuti R. Selective estrogen receptor
modulator (SERM) for the treatment of osteoporosis in postmenopausal
women: focus on lasofoxifene. //Clin.Interv Aging. – 2010.– 5. –
P.19–29.
11. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with
hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in
elderly women: a randomized controlled trial. JAMA.
2003;289(19):2525–2533.
12. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the
diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal
women.//Osteoporos Int.– 2008. – 19.– P.399–428.
13. Khosla S. Increasing options for the treatment of osteoporosis. // NEJM.– 2009.–361(8). – P.818–820.
14. Lee E., Manelo M.K., Wuton A.K., Zuckerman I.H. Long–term effect of
Women’s Health Initiative Study on antiosteoporisis medication
prescribing. // J.Women’s Health.– 2010.–19(5) .– P.847 – 854.
15. Lips P., Recker R.R., Rosen C.J. et al. The effect of once–weekly
tablet containing alendronate and vitamin D3 for the treatment of
osteoporosis. Poster, 27th Ann Meeting ASBMR, Nashville, USA, 2005.
16. Qaseem A., Snow V., Shekelle P. et al. Pharmacologic treatment of
low bone density or osteoporosis to prevent fractures: a clinical
practice guidеline from the American College of Physicians. –
Am.Int.Med.– 2008. – 149(6).– P.404–415.
17. Riggs L.B., Parfitt M.A. Drugs used to treat osteoporosis: the
clinical need for a uniform nomenclature based on their action on bone
remodeling. //JBMR. – 2005. – 20(2).– P.177–184.
18. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a
combined treatment of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol
alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial).
//Rheumatol.Int. – 2007. – 27.– P.425–434.
19. Schacht E., Ringe J.D. Risk reduction of falls and fractures,
reduction of back pain and safety in elderly high risk patients
receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a
prospective study. – Arzneimittelforschung.– 2011.– 61(1). – P.40 – 54.
Cлучайное видео:
