Антонова К.В.
Рост числа людей, больных сахарным диабетом (СД), как в нашей стране,
так и во всем мире, приобрел эпидемические масштабы. Остановить рост
заболеваемости СД на данный момент не удается, несмотря на огромные
усилия, направленные на решение этой глобальной проблемы.
Прогнозируемое увеличение числа больных СД к 2025 году до 6% от
населения планеты (380 млн. человек) при отсутствии действенных
превентивных мер остро ставит задачу не только адекватной коррекции
гликемии, но и предотвращения развития осложнений, а также их лечения .
Наряду с другими
диабетическими осложнениями
структурные и функциональные изменения нервной системы (НС) играют роль
фактора, лимитирующего качество и продолжительность жизни больных СД.
Значимость поражений НС при СД приобретает все большее значение,
учитывая колоссальный рост числа людей, страдающих этим недугом.
Поражение периферической НС неразрывно сопутствует СД, являясь его характерным осложнением.
Диабетическая нейропатия –
патогенетически
связанное с СД сочетание синдромов поражения НС, классифицируемое в
зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов
(дистальная или периферическая нейропатия) и вегетативной НС
(висцеральная или автономная нейропатия) [1].
Диабетической полинейропатии (ДПН)
отводится около 70% поражений НС при СД. Данные о распространенности
этого осложнения зависят от метода диагностики и варьируются от 3,5–6,1%
в дебюте СД, а при использовании электрофизиологических методов
диагностики частота обнаружения нарушения функций периферических нервов
может возрасти до 100% [2]. Из всех форм ДПН наибольшую медицинскую и
социальную значимость имеет сенсомоторная симметричная дистальная
полинейропатия. В популяции больных СД, проживающих в Москве, она отмечается более чем у 50% [3]. Наличие
полинейропатии четко коррелирует со снижением качества жизни пациентов.
Выделяют диффузную и фокальную нейропатию. Диффузная нейропатия чаше протекает в виде дистальной симметричной ДПН,
возможно развитие и асимметричной формы.
Дистальная симметричная нейропатия:
• с преимущественным поражением чувствительных нервов (сенсорная форма);
• с преимущественным поражением двигательных нервов (моторная форма);
• с комбинированным поражением (сенсомоторная форма).
При ДПН происходит поражение сенсорных нервных волокон разного диаметра.
Как правило, в первую очередь в патологический процесс вовлекаются
более тонкие нервные волокна. Поражение тонких сенсорных нервных волокон
проявляется снижением или потерей температурной, болевой
чувствительности. При этом пациенты предъявляют жалобы на парестезии,
чувство зябкости, жжения, острые, колющие боли в области стоп.
Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к
нарушению вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Развивается
также ослабление глубоких сухожильных рефлексов и замедление скорости
распространения возбуждения. При сенсорной
полинейропатии
больные часто отмечают онемение, чувство покалывания, иногда ощущение
наличия инородного тела в области стоп. При поражении моторных нервов
развивается атрофия мелких мышц стопы, нарушение тонуса сгибателей и
разгибателей пальцев, атрофия межкостных мышц, приводя к развитию
деформации пальцев стопы.
Асимметричная ДПН встречается реже, преимущественно в виде моторной и
чаще всего проксимальной нейропатии. Надо отметить, что в развитии
асимметричной
диабетической нейропатии сосудистые нарушения и аутоиммунный фактор играют ведущую роль [4].
К фокальной нейропатии относят:
• нейропатия черепных нервов,
• мононейропатия,
• множественная мононейропатия,
• полирадикулопатия,
• плексопатия.
Следует подчеркнуть, что прогноз у больных при наличии
диабетической
нейропатии ухудшается. В большей степени это относится к автономной
диабетической нейропатии, которая обнаруживается у 15% больных на момент
диагностики СД и у 50% через 20 лет от начала заболевания. Тяжелое
поражение автономной НС усугубляет течение основного заболевания за счет
вариабельности всасывания углеводов в кишечнике, а также столь опасного
проявления как неспособности распознавать гипогликемические состояния.
Поражение вегетативной иннервации сердечно–сосудистой системы
увеличивает риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе
фибрилляции желудочков, повышая летальность.
Среди поражений вегетативной НС выделяют автономную нейропатию:
• с поражением ЖКТ: атония желудка, диабетическая энтеропатия (ночная и постпрандиальная диарея), запоры;
• с поражением сердечно–сосудистой системы: нарушение ритма сердца,
безболевое развитие инфаркта миокарда, ортостатическая гипотония,
увеличение интервала QT;
• мочевого пузыря – диабетическая цистопатия; атония мочевого пузыря, нарушение деятельности детрузора;
• половой системы (эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция);
• других органов и систем (нарушение зрачкового рефлекса, нарушение потоотделения, отсутствие симптомов гипогликемии).
Проявления диабетической
полинейропатии на субклинической стадии обнаруживаются специальными тестами количественной оценки чувствительных нарушений.
По мере прогрессирования ДПН начинает проявляться клиническими неврологическими симптомами:
• боль, жжение, онемение, парестезии;
• двигательные нарушения: снижение мышечной силы, гипотрофия дистальной группы мышц, чаще нижних конечностей
• нарушения поверхностной, двигательной и вибрационной чувствительности;
• снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.
Появление болей существенно снижает качество жизни пациентов. Различают
острую и хроническую формы болевой полинейропатии. Болевой синдром у
пациентов с ДПН чаще возникает постепенно,
возможно и
острое развитие в течение нескольких дней или недель с локализацией в
дистальных отделах нижних конечностей. Хронический болевой синдром
протекает со спонтанными болями различной интенсивности, усиливающимися в
вечерние и ночные часы. Боли в ногах могут беспокоить пациента в
течение весьма продолжительного времени, затягиваясь на годы и десятки
лет. Болевой синдром отмечается у четверти больных с ДПН [5].
Острая болевая полинейропатия, полинейропатия малых волокон, синдром
Элленберга – протекают с интенсивными болями, длительностью обычно 9–10
месяцев, сопровождаются потерей массы тела и депрессией.
Выраженные нарушения функции нервов приводят к тяжелым осложнениям, в
том числе к развитию синдрома диабетической стопы. Нейропатия и ишемия
являются основными факторами, приводящими к развитию этого опасного
осложнения. В условиях тяжелой нейропатии, при которой имеет место
полное отсутствие чувствительности стоп, нарушение целостности кожи
приводит к образованию язвенных дефектов. По результатам
эпидемиологических исследований, в структуре всех ампутаций нижних
конечностей нетравматического характера больные СД составляют 50–70%.
Большую помощь в диагностике ДПН оказывают электрофизиологические методы
исследования. С целью дифференциальной диагностики диабетической
полинейропатии и других видов поражения периферических нервов, раннего
выявления и углубленного исследования выполняется стимуляционная
электромиография (ЭМГ). Это исследование позволяет выявить диабетическую
полинейропатию на доклинической стадии. Только введение в практику ЭМГ
позволило диагностировать поражение периферической НС при сахарном
диабете на ранних этапах. Электромиография в последнее время находит все
большее применение при обследовании пациентов с ДПН. Надо отметить, что
исследование проводящей функции нервов является наиболее эффективным
неинвазивным методом диагностики ДПН и входит в большинство клинических и
эпидемиологических исследований [6].
Патологический процесс при диабетической нейропатии неспецифичен.
Отмечается дегенеративная аксонопатия, которая характеризуется
дистальной атрофией и уменьшением крупных и мелких миелинизированных
нервных фибрилл со вторичной дегенерацией, наблюдается фокальная и
сегментарная демиелинизация.
При прогрессировании ДПН отмечается замедление скорости проведения
возбуждения по нервам вследствие демиелинизации толстых быстропроводящих
волокон, а также уменьшение амплитуды потенциалов действия нервов из–за
развития аксональной дегенерации [7–9].
Патофизиологические механизмы, приводящие к развитию диабетической
полинейропатии, исследованы не в полной мере. Предложено несколько
теорий, объясняющих патогенез диабетической полинейропатии: гипотезы
накопления сорбитола, недостаточности миоинозитола, неферментного
гликозилирования белков, недостаточности синтеза NADF H, глутатиона,
усиления перекисного окисления липидов и недостаточности антиоксидантной
системы, сосудистая, аутоиммунная и др. [10–16], В целом процесс
развития ДПН расценивается, как многофакторный. Основная причина
развития осложнений при диабете отводится хронической гипергликемии.
Именно с ней связаны наиболее важные биохимические механизмы развития
большинства симметричных форм диабетической полинейропатии. Основные
тесно взаимосвязанные механизмы: активизация полиолового пути,
образование конечных продуктов гликирования и оксидативный стресс.
Гипергликемия вызывает увеличение содержания внутриклеточной глюкозы в
нерве, вызывая насыщение нормального гликолитического пути, а избыточная
глюкоза шунтируется, используя полиоловый путь, конвертируясь в
сорбитол и фруктозу [17]. Накопление сорбитола приводит к уменьшению
содержания миоинозитола и тиамина в нерве, снижению активности
мембранной Na+/K+ –АТФазы, к нарушению аксонального транспорта и
структурному повреждению нерва.
Важную роль в патогенезе ДПН играет окислительный стресс. Избыточное
образование свободных радикалов при СД может быть обусловлено
активизацией различных механизмов, изучение которых продолжается.
Активация полиолового пути приводит к истощению NADF H и ухудшению
образования глутатиона, одного из важнейших антиоксидантов, ослабляя тем
самым антиоксидантную защиту в условиях характерного для СД избыточного
образования свободных радикалов. Следует подчеркнуть, что NADF H
является необходимым компонентом NO–синтазы, недостаточное образование
NO ухудшает кровоснабжение нерва.
Демиелинизация при ДПН также обусловлена активизацией процессов
свободнорадикального окисления. Поскольку мембраны шванновских клеток
образованы в основном липидами, усиление процессов перекисного окисления
липидов способствует их дестабилизации и разрушению.
Генерализованное повреждение сосудов с формированием эндоневральной
гипоксии на фоне снижения продукции оксида азота и развития
окислительного стресса [18] приводит к ишемии нерва и активизации
реакций неферментативного гликирования [19]. К сожалению, улучшение
компенсации углеводного обмена до целевых значений у больных СД не
сопровождается нормализацией оксидантного статуса [20].
С другой стороны, неферментативное взаимодействие глюкозы с белками,
нуклеотидами и липидами приводит к образованию конечных продуктов
избыточного гликирования (advanced glycation end products, AGEs),
которые принимают участие в нарушении нейрональной интеграции,
репаративных механизмов и аксонального транспорта [21].
Ключевой характеристикой AGEs является их способность взаимодействовать с
белками, нарушая их структуру, что приводит к функциональным нарушениям
(например, в митохондриях, мембранах и компонентах сосудистой стенки). В
нервной системе в первую очередь повреждается структура миелина и
тубулина. Взаимодействие конечных продуктов гликирования с клеточными
рецепторами вызывает активацию прооксидантных и провоспалительных
факторов.
Надо отметить, что повышение уровня конечных продуктов гликирования
происходит экзогенным и эндогенным путем. В первом случае – с пищей,
подвергшейся высокотемпературной кулинарной обработке, а также
вследствие курения. Эндогенный путь образования AGEs связан с
гипергликемией.
Основой профилактики и замедления развития диабетических осложнений (в
частности, полинейропатии) является, несомненно, достижение и
поддержание значений глюкозы крови, максимально приближенных к
нормальным. Достижение цели в коррекции гипергликемии позволяет
существенно уменьшить развитие диабетических осложнений, что выводит
эффективное лечение гипергликемии в категорию наиболее приоритетных
терапевтических задач. Значимость оптимизации гликемического контроля
для замедления прогрессирования ДПН было продемонстрировано в ходе
различных исследований.
В частности, исследование UKPDS убедительно продемонстрировало, что
уровень HbA1c > 7% ассоциирован с резким возрастанием риска как
микроваскулярных, так и нейропатических осложнений. В исследовании DCCT
также были продемонстрированы эффекты улучшения компенсации СД на
прогрессирование его осложнений. Интенсивное лечение (поддержание
гликемии, максимально приближенной к уровню, который наблюдается у
здорового человека) сокращает риск развития клинически значимой
нейропатии на 60%. Помимо этого, проводилась и сравнительная оценка
динамики субклинической полинейропатии. При завершении исследования в
группе интенсивного лечения по сравнению с группой традиционной терапии
отмечались существенные отличия по данным ЭМГ [22].
К сожалению, целевых значений гликемии удается достигать и поддерживать
далеко не у всех пациентов. Риск гипогликемии является спутником
сахароснижающей терапии, существенно ограничивая ее
возможности.
Вопросы эффективности и безопасности антигипергликемического
вмешательства являются в настоящее время приоритетными. При этом
необходима коррекция патобиохимических процессов, индуцированных
гипергликемией.
Симптоматическая терапия, применяемая при ДПН, несомненно, улучшает качество жизни пациента, но не
воздействует на
патогенетические механизмы развития и дальнейшего прогрессирования этого осложнения.
Следует подчеркнуть, что накопленные данные оказывают все большую
поддержку очень важной роли AGEs в этиологии ДПН. В условиях
гипергликемии конечные продукты гликирования аккумулируются в
периферических нервах пациентов, страдающих СД. Применение препаратов,
способствующих снижению образования AGEs, улучшают нервную проводимость и
восстанавливает нейрональное кровоснабжение [23].
Накоплению промежуточных продуктов обмена глюкозы препятствует
тиаминзависимый фермент транскетолаза – энзим, редуцирующий
пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Введение тиамина позволяет
значительно увеличивать активность этого фермента. Доказано, что тиамин
ингибирует продукцию AGEs [24,25].
Способности тиамина влиять на механизмы формирования поздних осложнений
СД был посвящен ряд исследований. Обнаружено уменьшение содержания
тиамина в плазме при СД, выявлена взаимосвязь его дефицита с развитием
диабетических осложнений. У большинства (примерно у 75%) пациентов с СД 1
и 2 типа отмечается снижение уровня тиамина плазмы, что связано с
увеличением клиренса тиамина [26]. Показано, что дефицит тиамина у
пациентов с СД увеличивает риск развития его осложнений.
Итак, СД характеризуется тканевым дефицитом тиамина, снижением
концентрации тиамина плазмы и снижением активности тиаминзависимого
фермента транскетолазы, в том числе в почках, что способствует
увеличению почечного клиренса тиамина. Экспрессия и активность
тиаминзависимого фермента транскетолазы снижены у пациентов с СД.
Коррекция дефицита тиамина в эксперименте при применении тиамина
монофосфата (бенфотиамина) позволяет препятствовать различным
биохимическим нарушениям: активации протеинкиназы С, усилению процессов
гликирования и развитию окислительного стресса. Все перечисленное служит
предпосылкой предотвращения развития таких осложнений СД, как
нефропатия, ретинопатия и нейропатия.
Применение бенфотиамина позволило в эксперименте улучшить скорость
проведения по моторным и сенсорным нервам, уменьшить проявления
автономной нейропатии. И что крайне затруднительно в клинической
практике – удалось отследить положительную динамику морфологических
изменений. Было также отмечено улучшение кровоснабжения нерва. Последнее
зависит от усиления NO–опосредованной эндотелийзависимой вазодилатации,
с чем связывают улучшение скорости проведения [27].
Учитывая вышеуказанный каскад биохимических изменений, целесообразно
назначение тиамин–содержащих препаратов пациентам с ДПН. Активация
транскетолазы рассматривается, как один из наиболее вероятных
патогенетических подходов к лечению диабетической полинейропатии.
Эффекты тиамина и бенфотиамина при лечении пациентов, страдающих
диабетической полинейропатией, наиболее изучены. Накоплен большой опыт
практического применения, обоснованного результатами клинических
исследований, и опирающийся на обширную экспериментальную базу.
Бенфотиамин, содержащийся в драже Мильгаммы композитум (Верваг Фарма, Германия), является одним из основных компонентов
патогенетически обоснованной терапии диабетической полинейропатии, наряду с другими витаминами группы В.
Пероральное поступление водорастворимого тиамина в организм лимитировано
за счет ограниченной абсорбции в кишечнике. В этой связи
водорастворимые формы тиамина используются в основном при парентеральном
введении. Наибольшая биодоступность обнаружена у бенфотиамина, при этом
он лучше проникает в периферические ткани, в том числе в периферические
нервы [28], блокируя образование неферментных продуктов гликирования за
счет активации транскетолазы – фермента деградации глюкозы.
Результаты применения бенфотиамина у пациентов при диабетической
полинейропатии на фоне СД 2 типа оценивались с использованием
электрофизиологических методов исследования, позволяющих объективно
судить о происходящих изменениях. Было отмечено улучшение амплитуды,
скорости проведения и латентного периода. Положительная динамика
зарегистрирована для срединного, локтевого и икроножных нервов [29].
Эффективность терапии бенфотиамином при лечении диабетической
полинейропатии изучалась в двойном слепом плацебо–контролируемом
исследовании BEDIP. Пациенты получали бенфотиамин или плацебо в течение 3
недель. По завершении исследования в группе активного лечения
значительно уменьшились клинические проявления полинейропатии, отмечено
статистически значимое улучшение по шкале симптомов нейропатии и, что
очень важно – уменьшение болевого синдрома [30].
Исследовалась и эффективность бенфотиамина в комбинации с витамином B6 в
терапии ДПН [31]. Пациенты получали терапию в течение 45 дней.
Оценивались клинические, лабораторные и электрофизиологические
параметры до начала и после завершения лечения. Отмечено статистически
значимое уменьшение боли (p<0,01). Также зарегистрировано улучшение
нейропатической симптоматики по шкале TSS (total symptom score) у 95,5%
пациентов (p<0,01). Было зарегистрировано достоверное улучшение
электрофизиологических параметров. Следует отметить, что после
завершения исследования 86,4% пациентов отметили улучшение общего
состояния.
В другом исследовании на фоне терапии Мильгаммой композитум (комбинации
бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) по 1 драже 3 раза в сутки в
течение 6 недель) у 14 больных СД с ДПН имелись положительные изменения
по следующим параметрам: всем позитивным невропатическим симптомам
(боли, онемение, парестезии, зябкость), вибрационной чувствительности.
Улучшилась и автономная иннервация: отмечено уменьшение тахикардии,
увеличение вариабельности сердечного ритма и других показателей [32].
Интересны результаты плацебо–контролируемого исследования эффективности
различных лекарственных форм витаминов группы В при лечении
диабетической полинейропатии у 70 больных. В течение 6 недель одна
группа получала Мильгамму композитум, вторая группа получала плацебо. В
группе больных, получавших Мильгамму композитум, по сравнению с плацебо
отмечено достоверное существенное уменьшение боли, жжения, онемения и
парестезий. Негативная неврологическая симптоматика (снижение
чувствительности всех модальностей, ахилловых и коленных рефлексов)
уменьшилась у больных, получавших Мильгамму композитум, по сравнению с
другими группами. Следует отметить, что только у пациентов первой группы
по результатам ЭМГ исследования зарегистрировано достоверное улучшение
функции соматических нервов: двигательного (малоберцового) и
чувствительного (икроножного), а также улучшение функции автономных
нервов по показателям вариабельности сердечного ритма. Подобные отличия
вполне объяснимы. У пациентов на фоне приема Мильгаммы композитум
концентрация тиамина в плазме была достоверно (р<0,01) выше, чем у
больных, получавших водорастворимый тиамин парентерально [33].
Следует отметить, что Мильгамма композитум выпускается в форме драже, в
приготовлении которой используется особая технология послойного
нанесения компонентов, благодаря которой бенфотиамин и пиридоксин не
взаимодействуют между собой. Благодаря этой методике срок хранения драже
значительно превышает другие таблетированные формы витаминов группы В и
составляет 5 лет.
На основании данных об эффективности и безопасности Мильгамма композитум
наряду с α–липоевой кислотой рассматриваются в настоящее время как
препараты первого выбора в качестве
патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [34].
Применение тиамина 100 мг в комбинации с 100 мг пиридоксина, 1000 мг
цианокобаламина и 20 мг лидокаина в виде препарата Мильгамма® (Верваг
Фарма, Германия) при лечении ДПН на фоне СД позволяет улучшить
структурное и функциональной состояние периферической НС за счет
улучшения скорости проведения по нервным волокнам и улучшения
энергетического обмена в периферических нервах. Чаще всего терапию ДПН
начинают именно с инъекционной формы Мильгаммы, поскольку В12 и В6
оказывают выраженное анальгетическое действие и помогают быстро
облегчить симптомы ДПН. Входящий в состав препарата лидокаин
минимизирует болевые ощущения от инъекции, способствуя приверженности
пациентов к лечению. Ампулы Мильгаммы имеют небольшой объем – всего 2
мл, что также удобно для пациентов.
После назначения парентеральной формы рекомендован переход на
пероральный прием препарата Мильгамма композитум по 1 драже 3 раза в
сутки в течение 2 месяцев, что позволяет усилить и закрепить лечебный
эффект.
Использование нейротропных комплексов Мильгамма композитум и
Мильгамма® при диабетической нейропатии позволяет положительно влиять на
основные патогенетические механизмы развития полинейропатии при СД и
облегчать состояние пациента за счет ослабления болевого синдрома и
улучшения показателей чувствительности.
Литература
1. Эндокринология. Национальное руководство. Под. ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008.
2. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая полинейропатия. М., Медицина, 2002.
3. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее. Рос. Мед. Вести. 2001, 1, 35 – 40.
4. Krendel DA, Zacharias A, Younger DS. Autoimmune diabetic neuropathy. Neurol Clin. Nov 1997, 15(4), 959–71.
5. Строков И.А., Пегасова О.М., Моргоева Ф.Э. Клиника и лечение болевых
форм диабетической полиневропатии. Российский медицинский журнал. 2004,
2, 23 – 27.
6. Vinik AI et al. Diabetic nerve conduction abnormalities in the primary care setting. Diabetes Technol Ther. 2006, 8, 654–662.
7. Behse F et alNerve biopsy and conduction studies in diabetic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1977, 40, 1072–1082.
8. DW et al. The neuropathies associated with diabetes: a clinical and
electromyographic study of 103 unselected diabetic patients. Neurology.
1961, 11, 275–284.
9. Daube JR (1987) Electrophysiologic testing in diabetic neuropathy. In
Diabetic Neuropathy, 162–176 (Eds PJ Dyck et al.) Philadelphia: WB
Saunders.
10. Bromberg MB. Peripheral neurotoxic disorders. Neurol Clin. Aug 2000, 18(3), 681–94.
11. Goetz CG, Pappert EJ. Textbook of Clinical Neurology. Philadelphia: WB Saunders Co; 1999.
12. Pourmand R. Diabetic neuropathy. Neurol Clin. Aug 1997, 15(3), 569–76.
13. Sugimoto K, Murakawa Y, Sima AA. Diabetic neuropathy––a continuing
enigma. Diabetes Metab Res Rev. Nov–Dec 2000, 16(6), 408–33.
14. Vinik AI, Park TS, Stansberry KB, Pittenger GL. Diabetic neuropathies. Diabetologia. Aug 2000, 43(8), 957–73.
15. Wilson JD. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 1998.
16. Zochodne D. Diabetic polyneuropathy: an update. Curr Opin Neurol. Oct 2008, 21( 5), 527–33.
17. Carrington AL, Litchfield JE. The aldose reductase pathway and
nonenzymatic glycation in the pathogenesis of diabetic neuropathy: a
critical review for the end of the 20th century. Diabetes Reviews. 1999.
7, 275–99.
18. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001 – V. 414. – P. 813–820.
19. Figueroa–Romero C, Sadidi M, Feldman EL. Mechanisms of disease: The
oxidative stress theory of diabetic neuropathy. Rev Endocr Metab Disord.
Dec 2008, 9(4), 301–14.
20. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и соавт. Влияние
компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление
липопротеидов низкой плотности и активность ферментативной
антиоксидантной защиты при сахарном диабете типа 2. Проблемы
эндокринологии. 2003, Т. 49(2), 1–4.
21. Ryle C, Donaghy M. Non–enzymatic glycation of peripheral nerve
proteins in human diabetics. J Neurol Sci. Mar 1995, 129(1), 62–8.
22. Albers J., HermanW., Pop–Busui R. Subclinical Neuropathy Among
Diabetes Control and Complications Trial Participants Without
Diagnosable Neuropathy at Trial Completion. Possible predictors of
incident neuropathy? Clinical Diabetes.2003, Oct, 21 (4), 186–187.
23. Peppa M., Uribarri J., Vlassara H. Glucose, Advanced Glycation End
Products, and Diabetes Complications: What Is New and What Works.
Clinical Diabetes. Oct 2003,21 (4), 186–187.
24. Booth A. A., Khalifah R. G., Hudson B. G. Thiamine pyrophosphate and
pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation
end–products: comparison witn aminoguanidine. Biochem. Biophys. Res.
Comm., 1996, 220, 113–119.
25. M. la Selva et al. Thiamine corrects delayed replication and
decreased production of lactate and advanced glycation endproducts in
bovine retinal and umbilical vein endothelial cells cultured under
high–glucose conditions. Diabetologia, 1996, 39, 1263–1268.
26. Thornalley P., Babaei–Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of
low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of
vascular disease. Diabetologia. 2007, Oct, 50(10), 2164–2170.
27. Cameron N., Gibson T., Nangle M. Inhibitors of advanced glycation
end product formation and neurovascular dysfunction in experimental
diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun, 1043, 784–92.
28. Volvert M. L.et al. Benfotiamine, a synthetic S–acyl thiamine
derivative, has different mechamisms of action and a different
ppharmacological profile then lipid –soluble thiamine disulfide
derivatives BMC Parmacol. 2008, 8, 10.
29. Muflih I., Abdul–Kareem A., Al–Sharify G. Electrophysiological
Assessment of Diabetic Neuropathy Improvements by using Insulin and
Thiamine. An–Najah University Journal for Research – Natural Sciences,
2002,16, (1), 39–55
30. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of
diabetic polyneuropathy –a three–week randomized, controlled pilot study
(BEDIP study) Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 43, 71–77.
31. Nikolic A, Kacar A, Lavrnic D The effect of benfothiamine in the
therapy of diabetic polyneuropathy. Srp. Arh. Celok. Lek. 2009 Nov–Dec,
137(11–12), 594–600.
32. Маркина О. А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов
группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической
полиневропатии. //Клиническая фармакология и терапия. 2003,2, 6–9.
33. Верткин А. Л., Городецкий В. В. Преимущества бенфотиамин–содержащих
препаратов в лечении диабетической полинейропатии. Фарматека. 2005, 10,
1–6.
34. Varkonyi T, Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obes Metab. 2008 Feb,10(2), 99–108.
Cлучайное видео:
