Бондарь И.А., Плотникова Ю.А.
Остеопороз (ОП) – это метаболическое системное заболевание скелета,
характеризующееся прогрессирующим снижением массы кости в единице
объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к
увеличению хрупкости и высокому риску переломов [1].
Выделяют первичный остеопороз – постменопаузальный (I тип), сенильный (II тип), ювенильный, идиопатический и вторичный остеопороз,
связанный с заболеваниями эндокринной системы, заболеваниями органов
пищеварения, почек, крови, ревматическими болезнями, генетическими
дефектами, а также с приемом лекарственных препаратов.
ОП в России, как и во всем мире, представляет собой одну из важнейших
проблем здравоохранения. При проведении эпидемиологических исследований
выявлено, что распространенность этого заболевания достигает 30,5–33,1% у
женщин в возрасте 50 лет и старше и до 22,8–24,1% среди мужчин.
Наиболее распространен постменопаузальный ОП, частота
которого варьирует от 35,8 до 55%, а к 80–ти годам до 70% женщин имеют
значимое снижение минеральной плотности кости [2].
Постменопаузальный ОП – мультифакторное заболевание.
Немодифицируемые и модифицируемые факторы риска, приводящие к снижению
минеральной плотности костной ткани [4], показаны в таблице 1.
В 2007–2008 гг. мы осуществили обследование 172 жительниц г.
Новосибирска и Новосибирской области в возрасте от 40 до 70 лет, без
тяжелой соматической патологии с жалобами на боли в костях. Проводились
анкетирование и определение минеральной плотности костной ткани методом
денситометрии на аппарате «DTX–200» в лучевой кости. Снижение
минеральной плотности костей (МПК) было выявлено у 36% обследованных, ОП
диагностирован в 10%, остеопения в 26% случаев. В Москве ОП по данным
денситометрии диагностирован у 33,8% женщин в возрасте 50 лет и старше,
показатели остеопении составили 43,3% [21].
Значимыми факторами в развитии снижения МПК были гиподинамия,
иммобилизация более 2 мес., низкое потребление молочных продуктов,
наличие ОП у родственников. Риск развития ОП повышался при наличии в
анамнезе позднего менархе и ранней менопаузы: частота переломов костей в
группе женщин с ранней менопаузой и поздним менархе составила 100%, при
позднем менархе – 37,5%, ранней менопаузе в 25% случаях, а в группе
женщин с нормальной МПК – 43%.
По результатам проведенного исследования главными факторами снижения
минеральной плотности костной ткани у женщин явились дефицит кальция в
организме, гиподинамия, отсутствие проведения заместительной
гормональной терапии и профилактики ОП препаратами кальция, несмотря на раннее начало менопаузы.
Известно, что в патогенезе постменопаузального ОП
пусковым моментом развития остеопении является дефицит эстрогенов [10].
Дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора,
стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что
приводит к повышенной резорбции кости и снижению выработки фактора,
ингибирующего резорбцию костной ткани [10–12]. В настоящее время имеются
доказательства, что этими веществами являются члены суперсемейства
фактора некроза опухоли RANK (активатор рецептора ядерного фактора
капа–бета), его лиганд – RANKL и остеопротегерин [19]. Недостаток
эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышенной
чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона
[20]. Остеопро-тегерин обладает сильной ингибиторной активностью
остеокластогенеза [19]. Баланс между RANKL и остеопротегерином
фактически определяет количество резорбированной кости.
Уже с 35 лет у женщин начинается физиологическая потеря костной массы,
которая резко возрастает в первые 5–10 лет после наступления менопаузы. В
дальнейшем (к 65–70 годам) потери костной массы снижаются, составляя в
среднем 0,3–0,5% в год, к 80–ти годам костная ткань у женщин уменьшается
на 30% и более [5].
Дефицит эстрогенов в период постменопаузы способствует: повышению
вымывания кальция из костей, снижению уровня паратгормона, снижению
активности 1α–гидроксилазы, снижению усвоения витамина D3 в сыворотке
крови, снижению абсорбции кальция в кишечнике с последующей
гипокальциемией. Дефицит половых гормонов приводит к снижению
анаболических процессов в мышцах, провоцируя дополнительную
биомеханическую потерю костной массы [6].
Клинические симптомы постменопаузального ОП проявляются
в виде болей в костях (поясничного или грудного отделов позвоночника),
медленного уменьшения роста с изменением осанки, ограничением
двигательной активности в позвоночнике и снижением массы тела.
Характерными для постменопаузального ОП традиционно считаются перелом
проксимального отдела бедра (прежде всего шейки бедра), компрессионные
деформации тел позвонков и перелом костей дистального отдела предплечья
(так называемый перелом луча в типичном месте, или перелом Коллеса).
Однако вследствие генерализованного снижения костной массы скелета при
ОП могут встречаться абсолютно все типы переломов, например, дистальной
трети бедра, ребер, плечевой кости, пальцев, костей таза и др. [6].
Значительная часть переломов имеет неосложненное течение и заканчивается
полным выздоровлением больного. Во многих случаях переломы становятся
причиной болей, костных деформаций, ограничения объема движений,
потребности в постоянном медицинском уходе, вызывают психологические
проблемы и приводят к значительному снижению качества жизни,
инвалидности и нередко – к летальным исходам.
Наиболее опасен осложнениями перелом шейки бедра, который требует
госпитализации в 50% случаев, 10% больных нуждаются в постоянном
домашнем уходе в течение года. 11% больных после перенесенного перелома
шейки бедра навсегда теряют возможность самостоятельно ходить и только
30–50% пациентов полностью восстанавливают свою физическую форму [7].
Компрессионные переломы тел позвонков диагностируются примерно у 36%
пожилых женщин. Около 24% больных, имеющих один или несколько
компрессионных переломов, страдают от постоянных болей в спине, а 5% в
итоге становятся инвалидами [7]. Компрессионные деформации позвонков у
значительной части женщин являются причиной ограничения физической
активности, деформаций позвоночника с развитием грудного гиперкифоза,
значительного уменьшения роста и эмоциональных проблем, связанных с
изменением внешности [8].
Естественно, что постоянные изматывающие боли, обездвиженность и
связанное с этим изменение привычного стиля жизни женщин с переломами
приводит к развитию психоэмоциональных нарушений, самым распространенным
из которых является депрессия. Кроме того, достаточно часто у больных
ОП наблюдается страх падения и новых переломов, снижение настроения,
озлобленность.
Тяжелая депрессия и другие астено–невротические расстройства
отрицательно сказываются на скорости и качестве выздоровления женщин с
переломами. На тяжесть последствий перелома также существенно влияет
статус пациента до момента травмы – возраст, состояние здоровья, степень
социальной активности, а также не зависящие от больного факторы, такие
как локализация перелома или наличие послеоперационных осложнений [3].
Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика постменопаузального ОП основана
на определении МПК. Для оценки состояния костной ткани в настоящее время
используются: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
(денситометрия), ультрасонометрия, количественная компьютерная
томография. Денситометрия центрального скелета (позвоночника и
проксимальных отделов бедренных костей) является стандартным методом
диагностики ОП (диагностируется 3–4% потери МПК). Рентгенологическое
исследование необходимо для диагностики переломов костей и позвонков,
отражает 30% потери МПК. Диагноз ОП устанавливается по данным
двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (денситометрии) при
снижении МПК до –2,5 стандартных отклонений от пиковой минеральной
плотности костной ткани (Т–критерий ≤–2,5);
остеопения диагностируется при Т–критерии от –1 до –2,5 [2–4,6,13]. В
настоящее время для оценки скорости обмена кости используются
биохимические маркеры резорбции и формирования костной ткани. К маркерам
костного формирования относятся остеокальцин, карбокси– и
аминотерминальные пептиды проколлагена типа I, общая щелочная фосфотаза и
ее костный изофермент. Маркерами костной резорбции являются окси– и
дезоксипириндинолины, оксипролин, кальций в моче, N– и C–телопептиды
молекул коллагена I типа, тартратрезистентная кислая фосфатаза. Во время
постменопаузы происходит повышение костного обмена и соответственно
повышение уровня маркеров костной резорбции.
В настоящее время зарегистрированы различные лекарственные препараты,
применение которых уменьшает риск возникновения переломов за счет
увеличения массы кости и улучшения ее качества. Все препараты,
применяемые для лечения ОП, могут быть условно разделены на три большие
группы [14]:
I группа – препараты, тормозящие резорбцию кости (бисфосфонаты, эстрогены, кальцитонин);
II группа – препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические гормоны, паратиреоидный гормон и др.);
III группа – препараты многопланового действия (витамин D и его активные производные, комплексные соединения с кальцием и др.).
Бисфосфонаты являются препаратами первой линии в лечении
постменопаузального ОП. Механизм их действия заключается в
физико–химическом связывании с гидроскиапатитом на резорбтивной
поверхности и подавлении процессов резорбции костной ткани, за счет
прямого действия на остеокласты. Бисфосфонаты приводят к нарушению
метаболизма, функциональной активности и индукции апоптоза этих клеток
за счет блокирования мевалонатного пути биосинтеза холестерина и
пренилирования белков. Также имеются данные о повышении выживаемости
остеоцита, что, в свою очередь, снижает потери костной массы у женщин в
постменопаузальном периоде [15].
Основные показания к терапии бисфосфонатами –
постменопаузальный, сенильный, идиопатический, стероидный ОП; болезнь
Педжета; костные метастазы; эктопическая кальцификация [17].
В России для лечения постменопаузального ОП зарегистрированы следующие
бисфосфонаты – этидронат, алендронат (Осталон и др.), ризедронат,
ибандронат, золедроновая кислота [2–4].
Алендроновая кислота – самый изученный
бисфосфонат, используется для лечения постменопаузального ОП с 1995 г.
Эффективность и безопасность алендроната доказана в крупных
международных исследованиях по лечению постменопаузального ОП: FOSIT
(Effects of Alendronate on BMD and Fracture Risk) – многоцентровое (34
страны) рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое
исследование, включавшее 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших
ежедневно в течение 12 месяцев 10 мг алендроната, и FIT (Fracture
Intervention Trial) – многоцентровое (11 центров США) рандомизированное
двойное слепое плацебо–контролируемое исследование 2027
постменопаузальных женщин, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3
лет, а также 10–летнее наблюдение пациентов, продолжавших получать 5 и
10 мг алендроната либо находившихся в группе плацебо [2]. Применение
алендроната повышало МПК от 5,4% в шейке бедра до 13,7% в позвоночнике,
препарат достоверно снижал частоту переломов в позвоночнике (на 47%),
бедра (на 51–56%), предплечья (на 48%); у 64% женщин в постменопаузе
уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков. Исследование FLEX (A
5–year, Double–blind, Randomized, Placebo–controlled Extension Study to
Examine the Long–term Safety and Efficacy of Oral Alendronate in
Postmenopausal Women Who Previously Received Alendronate in Conjunction
With the Fracture Intervention Trial) продолжало исследование FIT и
оценивало динамику МПК через 10 лет у пациенток в постменопаузальном
периоде, принимавших алендронат в течение этого времени или переведенных
на плацебо спустя первые 5 лет активной терапии. У
лиц, принимавших плацебо, по сравнению с основной группой отмечено
снижение МПК в общем показателе бедра (–2,4% p<0,001) и поясничном
отделе позвоночника (–3,7% p<0,001), однако средний уровень МПК
оставался выше исходного (до начала терапии). Через 5
лет общий риск периферических переломов не различался достоверно между
группами. У женщин, продолживших прием алендроната, отмечался
значительно меньший риск периферических переломов (5,3% для плацебо и
2,4% для алендроната). Исследование показало, что прекращение приема
алендроната через 5 лет значимо не повышает риск переломов, однако
женщины с высоким риском переломов позвонков должны продолжить лечение
свыше 5 лет [16].
Прием 70 мг алендроната раз в неделю обеспечивает терапевтическую
эквивалентность ежедневной дозе препарата 10 мг и одновременно лучшую
переносимость и удобство применения [2]. Частота нежелательных явлений в
виде эзофагитов, эрозий, геморрагий, рефлюксов, гастритов и язвы
желудка значительно возрастает при приеме 70 мг алендроната.
Остеомаляций зарегистрировано не было. В половинной дозе алендронат
может применяться и для профилактики ОП при наличии остеопении [17].
Противопоказаниями к терапии алендронатом при постменопаузальном ОП в
настоящее время считаются: гиперчувствительность к препатрату,
гипокальциемия, язвенные поражения пищевода, желудка и
двенадцатиперстной кишки, рефлюкс–эзофагиты, почечная недостаточность со
снижением скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин [17].
Перед назначением препарата обязательно требуется проведение ЭГДС,
исследование функции почек, уровня кальция крови. Гипокальциемия должна
быть скорригирована до начала терапии алендронатом.
Препараты алендроновой кислоты
(Осталон и др.) следует принимать за 30–40 мин до еды или 2 часа спустя
после завтрака, запивая полным стаканом обычной воды. Нужно сохранять
вертикальное положение тела в течение 30 мин после приема препарата,
поэтому назначение алендроната пациентам на постельном режиме
нежелательно [2–4].
Одновременно с бисфосфонатами женщинам с постменопаузальным ОП
необходимо назначать препараты кальция и витамина D. Средние
рекомендуемые дозы при лечении постменопаузального ОП составляют для
кальция 1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно), витамина D 800 МЕ в
сутки [18] (табл. 2).
Частота побочных эффектов при лечении бисфосфонатами достигает 14–15%,
отмечено преобладание симптомов, связанных с гастритом или эзофагитом,
может иметь место транзиторная гипокальциемия [2].
В настоящее время критериями оценки эффективности терапии алендронатом
(Осталон) являются: отсутствие новых переломов при минимальной травме;
стабилизация показателей МПК и ее прирост, отсутствие отрицательной
динамики более чем на 3% от исходной МПК при денситометрическом
исследовании, которое проводится 1 раз в 1–2 года; снижение
биохимических показателей костной резорбции не менее чем на 20% от
исходных данных (контроль маркеров метаболизма костной ткани через 3 и 6
месяцев от начала лечения); снижение болевого синдрома в костях,
расширение двигательной активности, уменьшение мышечной слабости и
предрасположенности к падениям.
Проведенное в Н.В. Торопцовой и соавт. [22] клиническое наблюдение в амбулаторной практике за использованием алендроновой кислоты
(Осталон) в течение 12 месяцев показало, что применение Осталона у
пациентов с постменопаузальным ОП приводит к достоверно значимому
увеличению МПК у большинства больных. Среди получавших Осталон у 77%
пациентов отмечен достоверный прирост МПК в поясничном отделе
позвоночника более 2%, в шейке бедра – у 47% и в общем показателе бедра –
у 27%, что было достоверно больше, чем в группе сравнения. Кроме того, у
пациентов, получавших терапию Осталоном, снижение уровня С–телопептида
коллагена 1–го типа через 3 мес. от начала наблюдения составило 38,6% по
сравнению с его исходным уровнем, сохранялось на протяжении всех 12
мес. терапии (33,5%) и было статистически достоверным на протяжении
всего периода наблюдения (p<0,001). Отмечена хорошая переносимость
лечения Осталоном. Среди принимавших препарат в течение 12 мес. 67% лиц
оценили переносимость лечения как отличную и хорошую, а 30% – как
удовлетворительную, что согласуется с результатами большого Венгерского
национального постмаркетингового наблюдения за применением Осталона,
которое включало 4360 человек, получавших препарат по поводу разных форм
ОП. Через год 77% больных оценили переносимость данного препарата как
отличную [23].
В 2011 г. на фармацевтическом рынке России появился комбинированный препарат Осталон® Кальций–Д. Помимо алендроновой кислоты,
в состав препарата входит колекальциферол (400 МЕ) и кальция карбонат
(1,5 г, что соответствует 600 мг кальция). Колекальциферол
увеличивает кишечную абсорбцию кальция и фосфатов, регулирует их
выведение почками, а также регулирует концентрацию кальция в плазме
крови, а кальция карбонат повышает концентрацию кальция в крови
пациентов. Это улучшает электролитный баланс и различные процессы
метаболизма в организме, что является важной составляющей в лечении ОП.
Прогноз при ОП определяется риском возникновения или наличием переломов
костей. При наличии переломов тел позвонков снижается качество жизни за
счет болевого синдрома, ограничения двигательной активности, деформаций
скелета и депрессии. Адекватное симптоматическое и патогенетическое
лечение с использованием алендроната снижает частоту переломов,
уменьшает клинические проявления ОП, улучшает качество жизни женщин с
постменопаузальным остеопорозом.
Литература
1. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA, 2000;287:785 – 795.
2. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение.
Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу // Под
редакцией Л. И. Беневоленской и О. М. Лесняк. М.: «ГЕОТАР–Медиа»,
2005:S6
3. Руководство по остеопорозу // Под редакцией Л. И. Беневоленской. М.: «БИНОМ. Лаборатория знаний», 2003. С. 10 – 11.
4. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические
рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу. // Под редакцией Л.
И. Беневоленской и О. М. Лесняк. М.: «ГЕОТАР–Медиа», 2011. с.19
5. Торопцова Н.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Проблема
остеопороза в современном мире // Русский медицинский журнал. – 2005. –
Т.13, №24 (248)
6. Медицина климактерия // Под редакцией В.П. Сметник. М.: ООО «Издательство Литера», 2006 с.658
7. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the
diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ 2002; Vol
167, №10. – Suppl. – P. S1 – S34
8. O, Neill T.W., Cockerill W., Matthis C. et al. Back pain, disability,
and radiographic vertebral fracture in European women: a prospective
study // Osteoporosis. Int. – 2004.– Vol. 15, № 9.
9. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей // Л.Я. Рожинская М.: Издатель Мокеев, 2000
10. Riggs B.L., Hartmann L.C.. Selective estrogen–receptor modulators –
mechanisms of action and application to clinical practice // N Engl J
Med 2003;348(7):618–29.
11. Windahl S.H., Galien R., Chiusaroli R., et al. Bone protection by
estrens occurs through non–tissue–selective activation of the androgen
receptor // J. Clin Invest 2006;116(9):2500–9.
12. McDonnell D.P. The Molecular Pharmacology of SERMs // Trends Endocrinol Metab 1999;10 (8):301–311.
13. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы
профилактики и лечения // И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова М.,
2002
14. National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention
and Treatment of Osteoporosis. Washington DC: National Osteoporosis
Foundation, 2003. Available from: http: // www.nof.org/physguide/
15. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T. : Dissociation of the
pro–apoptotikc effect of bisphosphonates on osneoclast from their
anti–apoptotic effect on osteoblast/osteocytes with novel analogs. // J.
Bone, 2006, vol. 39, pp. 443–452
16. Black D.M., Schwartz A.V., Ensurd K.E. et ai; FLEX Research Group.
Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of
treatment: the Fracture Intervention Trial long–term E[tension (FLEX): a
randomized trial // JAMA. – 2006, Dec 27. – № 296 (24) – Р. 2927–2938.
17. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и
нарушений обмена веществ. // Под редакцией И.И. Дедова, Г.А.
Мельниченко, М.: « Литтерра», 2006.
18. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of
osteoporosis – a clinical update // Bonne S., Vanderschueren D.,
Haentjens P., Lips P. // J of Int. Med. – 2006. – № 259. – Р. 539–552
19. Aoki K., Saito H., Itzstein C., et al. A TNF receptor loop peptide
mimic blocks RANK ligand–induced signaling, bone resorption, and bone
loss. // J Clin Invest 2006;116 (6):1525–34.
20. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale // J Clin Invest 2006;116:1186–1194.
21. Эпидемиология, профилактика, варианты клинического течения, лечение
остеопороза и его осложнений // Методическое пособие Под редакцией Л.Б.
Лабезника .М.: 2003 г
22. Торопцова Н.В., Никитинская О.А. Реальная клиническая практика:
насколько оправдано назначение генериков. Consilium medicum.
Неврология/ревматология 2010, 2: 42–45.
23. Geza B. Vizsgalatok a generikus alendronat natriummal, a Sedronnal. Praxis 2008; 17: 731–41.
Cлучайное видео:
