Гемолитическая болезнь новорожденных — заболевание, развивающееся при несовместимости крови матери и новорожденного по Rh-фактору или системе АВО при образовании в организме матери антител, направленных против эритроцитов ребенка и передающихся ему трансплацентарно. Реже это заболевание может возникнуть при несовместимости по другим групповым антигенам эритроцитов.

Следует учесть, что имеется несколько типов резус-антигена. По предложению Фишера типы резус-антигена стали обозначать соответственно буквами D, Е и С. Обычно резус-конфликт развивается при несовместимости по Rh₀, то есть (D)-антигену, по другим типам — реже. Несовместимость по антигенам АВ0, приводящая к гемолитической болезни новорожденных, обычно развивается при группе крови матери 0 (I) и группе крови ребенка А (II), при этом гемолитическая болезнь новорожденных может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты (гестоз беременных, инфекции и др.).

При Rh-несовместимости обычно предшествует сенсибилизация женщины предшествующими беременностями к резус-D-антигену (в том числе и закончившимися абортами) или перенесенным в детстве переливанием крови, несовместимой по Rh-фактору. Последнее становится причиной изоиммунизации и развития гемолитической болезни плода уже при первой беременности.

Патогенез. При беременности резус-отрицательной матери резус-положительным плодом в организме беременной вырабатываются антитела к D-антигену, они затем во время повторной беременности переходят через плаценту в кровь плода и приводят к гемолизу его эритроцитов. Гемолиз может произойти как до, так и после рождения ребенка. Развиваются анемия и гипербилирубинемия. В генезе гипербилирубинемии имеет значение не только гемолиз эритроцитов, но и недостаточность ферментной функции печени, свойственная периоду новорожденности. Суть ее заключается в недостаточном образовании фермента глюкуронилтрансферазы, ответственной за конъюгацию непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой и превращение его в нетоксичный прямой билирубин. В первые дни жизни новорожденных с гемолитической болезнью увеличение билирубина происходит в основном за счет непрямого, к концу недели может быть подъем и прямого билирубина. Это связано еще и не только с указанным нарушением функции печени, но и с синдромом сгущения желчи. Непрямой билирубин может вызвать повреждение ганглиевых клеток базальных ядер продолговатого мозга и привести к так называемой ядерной желтухе. Продукты распада эритроцитов вызывают раздражение функции костного мозга, и в кровь выбрасываются молодые, незрелые клетки красной крови.

Клиника. Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться одной из трех клинических форм: 1) гемолитическая болезнь новорожденных с желтухой и общей водянкой; 2) гемолитическая болезнь новорожденных с умеренной анемией и без выраженной желтухи; 3) гемолитическая болезнь новорожденных с выраженной анемией и желтухой.

Более часто встречаются вторая и третья формы, значительно реже — первая форма гемолитической болезни новорожденных.

Форма гемолитической болезни новорожденных с желтухой и общей водянкой —наиболее тяжелая форма гемолитической болезни новорожденных. При этой болезни плод погибает во внутриутробном периоде или наступает гибель новорожденного вскоре после рождения. У новорожденного отмечают общий отек тканей и отек внутри полостей (брюшной, плевральной, сердечной). Желтуха выражена не всегда и умеренно. Привлекает внимание выраженная бледность кожи. Значительно увеличены печень и селезенка. Выявляют значительные нарушения центральной и периферической гемодинамики, сердечно-сосудистую недостаточность (застой в большом и малом круге кровообращения). При исследовании крови находят значительное снижение количества эритроцитов (до 1,5·10¹²/л — 2·10¹²/л) и гемоглобина (ниже 80 г/л), выраженную гипопротеинемию (ниже 45 г/л). В настоящее время удается спасти жизнь некоторых детей с этой формой за счет проведения внутриутробного лечения плода и проведения заменных переливаний крови новорожденному.

Клиника гемолитической болезни новорожденных с анемией и желтухой может проявиться через несколько часов после рождения ребенка или на 2-е сутки. Первым проявлением заболевания является желтуха, выраженность которой может быть различной в зависимости от тяжести болезни. В желтый цвет могут быть окрашены околоплодные воды и первородная смазка в случаях тяжелого течения желтушной формы гемолитической болезни новорожденных. Появившись, желтуха быстро нарастает. Отмечается увеличение печени и селезенки. Дети становятся вялыми, адинамичными. Они плохо сосут грудь. Тоны сердца приглушены, физиологические рефлексы снижены. Моча обычно темного цвета, стул окрашен нормально. В периферической крови снижено количество эритроцитов, гемоглобина (ниже 110–120 г/л), увеличено число нормобластов и эритробластов. Характерным является повышение уровня билирубина крови более 68,4 мкмоль/л (более 40 г/л), который нарастает в первые дни, и к 3–5-му дню после рождения уровень билирубина достигает максимальных цифр. Опасность поражения ЦНС в виде ядерной желтухи появляется при повышении уровня непрямого билирубина выше 300 мкмоль/л.

При развитии ядерной желтухи состояние ухудшается, еще больше нарастают вялость, адинамия, появляются сонливость, нистагм, опистотонус, "симптом заходящего солнца”. Отмечают гипотонию, гиподинамию, угнетение физиологических рефлексов. Затем повышается внутричерепное давление, появляются тремор конечностей, ригидность затылочных мышц, напряжение большого родничка. Могут быть брадикардия, урежение дыхания. Развивается цианоз, появляется приглушение тонов сердца. В крови — анемия.

Клинически более легкая форма гемолитической болезни новорожденных — анемическая. Проявляется анемия чаще к концу 1-й или к середине 2-й недели. Появляется бледность кожных покровов, дети становятся несколько вялыми, хуже сосут грудь, наблюдается увеличение печени и селезенки. В крови снижено количество эритроцитов и гемоглобина, увеличены незрелые формы эритроцитов (эритробласты, нормобласты, ретикулоциты).

Диагностика. Большое значение имеет исследование резус-фактора у матери и отца. В случае резус-отрицательной матери и резус-положительного отца должна быть поставлена реакция Кумбса, положительный результат которой указывает на гемолитическую болезнь на почве резус-несовместимости.

Во многих случаях наблюдается зависимость тяжести течения гемолитической болезни от титра антител. При титре антител от 1:2 до 1:16 дети рождаются здоровыми или с легкой степенью гемолитической болезни.

Тяжелая степень заболевания наблюдается при титрах антител более 1:32, иногда до 1:1024 и выше. Однако и при невысоких титрах антител многие авторы наблюдали тяжелые формы гемолитической болезни новорожденных.

Для диагностики гемолитической болезни новорожденных во внутриутробном периоде плода используют спектрофотометрическое исследование околоплодных вод, полученных путем амниоцентеза. Показаниями для амниоцентеза являются наличие сенсибилизации при настоящей беременности, мертворождение и гемолитическая болезнь новорожденного при предыдущих беременностях [20]. Первый амниоцентез авторы производят на сроках 30–32 нед беременности, повторные через 2 нед.

По данным Л. С. Персианинова и соавт. [20], у женщин с резус-отрицательной кровью, родивших здоровых детей, показатели оптической плотности билирубина колебались от 0,07 до 0,140 относительных единиц. У резус-сенсибилизированных женщин, родивших детей с легкой формой гемолитической болезни, показатели оптической плотности колебались от 0,082 до 0,286, с формой средней тяжести — от 0,136 до 0,460, а у резус-сенсибилизированных женщин, родивших детей с тяжелой формой гемолитической болезни, показатели оптической плотности околоплодных вод колебались от 0,270 до 2,000 единиц.

Спектрометрическое исследование околоплодных вод является одним из ведущих методов, позволяющих в 93,3% случаев в антенатальном периоде поставить правильный диагноз гемолитической болезни, определить степень ее тяжести и прогноз для плода.

Имеет значение для диагностики также определение в околоплодной жидкости содержания билирубина и кислотно-основного состояния обмена. При гемолитической болезни новорожденных наблюдается увеличение непрямого билирубина, и в результате нарушения окислительных процессов у плода, обусловленного анемией и интоксикацией непрямым билирубином, развивается ацидоз. По мере увеличения тяжести заболевания отмечается значительное снижение щелочных резервов крови при одновременном увеличении парциального давления углекислого газа.

В околоплодных водах определяют также с помощью иммунологического анализа присутствие антител и группу крови плода. По данным Л. С. Персианинова и соавт. [20], определение группы крови плода по околоплодным водам обладает высокой точностью (97,1%) и специфичностью.

Большое значение для диагностики имеет определение титра резус-антител в крови беременных женщин с резус-отрицательной принадлежностью. Однако не всегда степень повышения титра резус-антител в крови беременной соответствует тяжести гемолитической болезни новорожденного.

У всех детей от резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-фактор, уровень билирубина сыворотки крови. При резус-несовместимости определяют титр резус-антител в крови и молоке матери, а также ставят прямую реакцию Кумбса с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери. Для ранней диагностики имеет значение клинический анализ крови новорожденного, особенно пуповинной, так как изменения в ней при гемолитической болезни новорожденных появляются значительно раньше, чем клинические признаки болезни. На наличие гемолитической болезни указывают следующие показатели пуповинной крови: гемоглобин ниже 150 г/л, наличие эритробластов и нормобластов более 10 на 100 лейкоцитов; положительная проба Кумбса при резус-конфликте; при конфликте по системе AB0 проба Кумбса отрицательная; содержание билирубина выше 51мкмоль/л; снижение уровня белка крови до 40–50 г/л. Необходимо в первые сутки оценить тяжесть заболевания по данным почасового прироста билирубина. По данным Н. П. Шабалова [33], при желтушной форме гемолитической болезни новорожденного в последующие 72 ч уровень билирубина интенсивно нарастает, почасовой прирост — от 0,85 до 3,4 мкмоль/л.

Для диагностики гемолитической болезни новорожденных большое значение имеет акушерский анамнез женщины: наличие выкидышей, внутриутробной гибели плода, рождение ребенка с гемолитической болезнью.

При сборе анамнеза у женщины необходимо уточнять, не проводилась ли трансфузия крови. Если резус-отрицательной женщине проводилось переливание резус-положительной крови, то уже при первой беременности возможно рождение плода с гемолитической болезнью.

Лечение гемолитической болезни новорожденных. При тяжелых формах гемолитической болезни новорожденных проводят заменное переливание крови, целью которого является удаление из организма антител, токсических продуктов превращения гемоглобина и введение эритроцитов, не сенсибилизированных к имеющимся антителам. Переливается свежеконсервированная резус-отрицательная кровь, одногруппная.

Переливание крови проводят медленно. Выпускают и вводят 10–20 мл крови. После каждых 100 мл перелитой крови внутривенно вводят 1 мл 10% раствора кальция хлорида. По окончании вводят дополнительно 80–100 мл крови и обязательно антибиотик. Общее количество переливаемой крови составляет 150 мл/кг массы тела, при этом кровь новорожденного заменяют на 70–90%.

Наиболее целесообразным является "пуповинный” метод Диамонда: в пупочную вену вводят пластмассовый катетер на 6–8 см. При необходимости заменного переливания в более поздние сроки от рождения переливание проводится в одну из подкожных вен конечностей или головы. При нарастании вновь уровня билирубина проводят повторные заменные переливания крови. Абсолютным показанием к заменному переливанию крови являются нарастание билирубина на 0,5–1 мг за 1 ч и его уровень выше 256–342 мкмоль/л (15–20 мг%) в течение первых суток жизни новорожденного ребенка. Заменное переливание крови проводят в операционной, соблюдая все правила асептики (обработка рук, стерильные халаты, обработка операционного поля). Еще раз определяют группу крови ребенка и донора. Определение группы крови донора проводят из каждой ампулы. Проводят пробу на индивидуальную совместимость сыворотки крови ребенка и эритроцитов донора.

Во время операции заменного переливания крови ребенку проводят ингаляцию кислорода.

В тяжелых случаях показанием для повторных заменных переливаний крови являются нарастание уровня билирубина в крови свыше 5,13 мкмоль/л (0,3 мг%) в час, клинические симптомы, указывающие на ядерную желтуху, положительная проба Кумбса в течение 3 дней.

Помимо заменного переливания крови, ребенку с тяжелой формой гемолитической болезни назначают комплексную терапию, включающую десенсибилизирующие средства, светотерапию, фенобарбитал, поливитамины, препараты, улучшающие обменные и биоэнергетические процессы органов и систем новорожденного ребенка. При легкой степени заболевания используют указанный комплекс лечения.

Необходимы режим с максимальным доступом свежего воздуха, санитарно-гигиенические мероприятия. Ребенка кормят донорским грудным молоком до исчезновения антител в молоке матери (7–14 дней). При отсутствии антител и легком течении заболевания ребенка прикладывают к груди матери. В случаях с заменным переливанием крови кормление ребенка начинают через 6 ч после операции.

Для связывания непрямого билирубина и улучшения гемодинамики и микроциркуляции ребенку назначают внутривенно альбумин, гемодез, реополиглюкин из расчета 10 мл/кг массы тела. Вводят 10% раствор глюкозы для усиления выведения с мочой водорастворимых дериватов билирубина. С целью конъюгации токсического непрямого билирубина и активации ферментов митохондрий клеток печени назначают фенобарбитал в дозе 5–10 мг/кг массы тела в сутки на 3–4 приема. Прием фенобарбитала приводит к более интенсивному захватыванию печенью билирубина, экскреции его.

Проводят светотерапию лампами искусственного дневного или синего света при длине волны 450–480 нм с освещенностью 1000–1500 лк на протяжении от 6–8 до 12–16 ч в сутки. Под воздействием света происходит окисление билирубина, образуются дериваты, растворимые в воде, которые выводятся с желчью, мочой и калом.

Для улучшения обменных процессов, помимо белковых препаратов (плазма, альбумин) и глюкозы, назначают витамины С, В₁, В₂, В₆, Е, калия оротат (10–20 мг/кг массы в 3 приема), кобамид (кофермент витамина В₁₂, 250 мкг). Вместо внутривенных вливаний Л. С. Персианинов и соавт. [20] рекомендуют введение в желудок жидкости из трех компонентов: препаратов крови (плазма или альбумин), кровезаменителей (реополиглюкин или гемодез), 20% раствора глюкозы по 10 мл/кг массы тела; соотношение вводимых ингредиентов 1:1:1. Общий объем жидкости должен составить 90–100 мл. В состав вводимой смеси добавляют витамины В₁, В₂, В₆, по 0,005 мг и В₂ 100 мкг, витамин С — 0,05 г, кокарбоксилаза 50 мг, АТФ 20 мг, дипразин или дроперидол — 0,5 мг/кг массы тела. Жидкость вводят в желудок с частотой капель от 8 до 10 в минуту на протяжении 6–8 ч. Ребенка в этот период не кормят. Новорожденный должен находиться под строгим наблюдением.

При наличии отеков назначают лазикспо 1 мг/кг массы 1 раз в сутки.

Из десенсибилизирующих средств назначают тавегил, кларитин, диазолин. При тяжелой форме заболевания назначают кортикостероиды. В течение первых дней (4–5) вводят внутримышечно гидрокортизон из расчета 1 мг/кг массы тела, затем назначают преднизолон по 0,5–1 мг в течение 5–6 дней с постепенным снижением дозы. С целью торможения образования перекисных соединений применяют витамины С, Е.

Для улучшения желчеотделения назначают 12,5% раствор магния сульфата по 1 чайной ложке 2 раза в день на протяжении 5–7 дней или 10% раствор сорбита по 1 чайной ложке 3 раза в день, аллохол по ¹/₄ таблетки 3 раза в день, электрофорез магния на область печени, холестирамин по 0,5 г внутрь 4 раза в день.

В качестве противоанемической терапии при тяжелой форме гемолитической болезни новорожденных вводят эритроцитную массу резус-положительной крови той группы, что и у ребенка, из расчета 10 мл/кг массы 1–2 раза в первые 2–3 нед.

Для стимуляции гемопоэза можно назначить 0,1 г аскорбината железа 2 раза в день, 1% раствор витамина В₆ по 0,5 мл внутримышечно, витамин В₁₂ по 50 мкг через день.

Для улучшения функции ЦНС можно назначить глутаминовую кислоту — 1% раствор по 1 чайной ложке 3 раза в день, натрия оксибутират внутривенно по 50–100 мг/кг массы тела, дибазол по 0,002 г 2 раза в сутки (курс 10 дней).

Дети находятся в отделении новорожденных до исчезновения признаков болезни, прививку БЦЖ им не проводят до достижения 1–2 лет.

Достижением последних лет является внутриутробное лечение плода с тяжелой формой гемолитической болезни при Rh-изоиммунизации матери [17].

В целях диагностики степени тяжести гемолитической болезни плода используют кордоцентез по стандартной методике. Отмечено, что появление отеков у плода обычно происходит при уменьшении величины гематокрита его крови менее 15% и гемоглобина менее 40 г/л.

Лечение проводят внутриматочными внутрисосудистыми переливаниями (в вену пуповины) отмытых 0 (I) Rh (-) эритроцитов донора и 20% раствора альбумина. По данным авторов, сочетанное переливание эритроцитов и альбумина во всех случаях приводит к разрешению отеков плода уже после первой операции. После внутриматочного внутрисосудистого переливания крови плоду происходит уменьшение величины его гематокрита в среднем на 1% в сутки. Уменьшение величины гематокрита плода учитывают при определении времени последующего внутриматочного лечения.

Использование кордоцентеза в целях диагностики болезни и внутриматочных внутрисосудистых переливаний донорских отмытых эритроцитов и альбумина в целях лечения плода, по данным Михайлова и соавт. [17], позволяет в настоящее время сохранить жизнь большинству плодов при развитии у них тяжелых (отечных) форм гемолитической болезни.

Профилактика гемолитической болезни новорожденных предусматривает прежде всего определение резус-принадлежности у всех беременных при взятии на учет в женской консультации. У женщин с резус-отрицательной кровью и группой крови 0(I) регулярно 1 раз в месяц необходимо определять титр резус-антител.

Специфическая профилактика сводится к введению анти-резус-D-иммуноглобулина 200–250 мкг женщинам, имеющим резус-отрицательный фактор крови, в первый день после родов или аборта. Антирезус-иммуноглобулин способствует элиминации эритроцитов ребенка из кровотока матери и тем самым предотвращает синтез резус-антител матерью. Женщинам с высокими титрами резус-антител в крови во время беременности делают подсадку кожного лоскута мужа для профилактики гемолитической болезни у новорожденного. Беременных с выявленным высоким титром антирезус-антител госпитализируют в сроки 8, 16, 24 и 32 нед для проведения в течение 12–14 дней в дородовом отделении неспецифической терапии: внутривенные вливания глюкозы с аскорбиновой кислотой, кокарбоксилазой, назначение витаминов В₆, рутина, Е, кальция глюконата, димедрола, противоанемической терапии. За 7–10 дней до родов показано назначение по 0,1 г внутрь 3 раза в день фенобарбитала [31].