Е.Т. РАЗУМОВА, доцент кафедры госпитальной терапии РГМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кандидат медицинских наук; Г.А. ЧЕРВЯКОВА, доцент кафедры госпитальной терапии РГМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кандидат медицинских наук; С.В. ХЕГАЙ, доцент кафедры госпитальной терапии РГМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кандидат медицинских наук; Е.Р. АТЬКОВА, врач ГКБ №15 им. О.М. Филатова; М.Ю. ИВАННИКОВА, врач-ординатор кафедры госпитальной терапии РГМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Парапротеинемические гемобластозы (иммуноглобулин-секретирующие лимфомы) — группа В-клеточных лимфом, при которых развивается пролиферация В-лимфоцитов, способных секретировать иммуноглобулин (Ig) или их фрагменты, и сопровождающаяся избыточной продукцией так называемых парапротеинов – Ig, отличающихся от нормальных сывороточных белков по своим физико-химическим свойствам. Из всех заболеваний этой группы наиболее часто (10—15% от всех гематологических опухолей человека) встречается множественная миелома как результат злокачественной опухолевой пролиферации плазматических клеток в костном мозге, сопровождающейся гиперпродукцией аномального парапротеина (это, как правило, IgG, иногда – IgA и легких цепей иммуноглобулинов, в редких случаях — IgD, IgM или Ig других групп).

Макроглобулинемия Вальденстрема встречается значительно реже (в 10 раз) миеломной болезни и является результатом опухолевой пролиферации в тканях (костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др.) лимфоцитов и плазматических клеток (лимфоцитарная лимфома с плазмоцитарной дифференциацией) и сопровождается гиперсекрецией моноклонального IgM.

Кроме миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема в группу иммунсекретирующих лимфом относят также солитарные плазмоцитомы, лимфомы с моноклональной секрецией Ig, болезни тяжелых цепей Ig и трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

Клинической особенностью всех форм парапротеинемических гемобластозов является синдром белковой патологии (нефропатия, амилоидоз, полинейропатия, гипервязкость, нарушение гемостаза, гуморальный иммунодефицит), который может определять прогноз заболевания. Каждая из групп глобулин-секретирующих лимфом имеет свои особенности клинического течения.

Клиническое наблюдение

Больной Б., 53 года, инженер, поступил в терапевтическое отделение с жалобами на слабость, головокружение, потливость, одышку при нагрузке, головокружение, периодические носовые кровотечения, ухудшение зрения.

Из анамнеза известно, что за 3 месяца до поступления в клинику отмечался кашель, насморк, субфебрильная температура. Лечился самостоятельно домашними средствами, к врачу не обращался. Затем постепенно стали нарастать общая слабость, головокружение, появились носовые кровотечения, ухудшилось зрение. За последние 3 месяца похудел на 10?кг. После обращения к врачу был госпитализирован.

В анамнезе отмечаются редкие простудные заболевания. Наследственность не отягощена.

Вредные привычки отрицает. Аллерго­анамнез без особенностей.

При осмотре: состояние больного средней тяжести, сознание ясное, положение активное, кожные покровы и конъюнктивы бледные, чистые. Кожа сухая. Отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Повышенного питания.

Грудная клетка правильной формы, участвует в акте дыхания равномерно, при пальпации безболезненная. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких. Хрипов нет. Частота дыхательных движений — 17 в мин.

Область сердца не изменена. Границы сердца в пределах нормы. При аускультации сердца первый тон сохранен, выслушивается систолический шум на верхушке без проведения в другие области. Артериальное давление — 140/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений — 80 ударов в мин.

Язык влажный, глотание свободно, живот увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Пальпируется полюс селезенки.

В клиническом анализе крови отмечается анемия (гемоглобин 54 г/л), уменьшение количества эритроцитов до 1, 43?1012/л, гиперхромия (цветной показатель — 1,13), тромбоциты снижены до 73?109/л. Количество лейкоцитов увеличено до 13,4?109/л: миелоциты составляют 1%, метамиелоциты 2%, палочкоядерные нейтрофилы 8%, сегментоядерные нейтрофилы 23%, лимфоциты 58% (абсолютный и относительный лимфоцитоз), моноциты 3%, плазматические клетки 5%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) резко ускорена (80 мм в час).

Общий анализ мочи: моча светло-желтая прозрачная, плотность мочи – 1025, pH 5,0, белок — следы, лейкоциты 1—2 в поле зрения. Белок Бенс-Джонса отсутствует.

В биохимическом анализе крови: общий белок повышен (115,9 г/л) (альбумины снижены до 32,9%, ?1 — 3,8%, ?2 — 6,1%, ?-глобулины резко повышены до 51,7%, ?-глобулины резко снижены — 5,5%), мочевина — 5,6 ммоль/л, креатинин — 101,7 ммоль/л, холестерин снижен до 1,6 ммоль/л (норма — 3,1—5,2), триглицериды снижены до 0,95?ммоль/л, билирубин — 12,8 мкмоль/л, глюкоза?— 5,6?ммоль/л, аланиновая трансаминаза?— 14,7ед/л, аспарагиновая транс­аминаза — 24,0?ед/л, щелочная фосфатаза?— 106?ед/л, ревматоидный фактор отрицательный, С-реактивный белок (СРБ) увеличен до 12?мг/л (норма до 6,0), LE-клетки не найдены, сывороточное железо 14,9?мкмоль/л.

Время свертывания 3 мин. 20 сек. — 4?мин. 00 сек.

Время кровотечения 0 мин. 30 сек.

Исследование гемостаза и реологических свойств крови: фибриноген — 5,43?г/л (норма — 1,8—3,5), активированное частичное тромбопластиновое время — 40,2?сек. (норма — 26—36), протромбиновый индекс?— 60% (норма — 70—130). Агрегация тромбоцитов: спонтанная?— 0,83 ед (норма?— 1,0—1,4), 0,5 мин. аденозиндифосфат — 0,82?ед (норма?— 1,5—3,5), 5 мин. аденозиндифосфат — 3,19% (норма?—?30—70)?— признаки гиперкоагуляции плазменного типа.

Рентгенография грудной клетки: без патологии.

Рентгенография черепа и таза: деструктивные изменения не выявлены.

Эхокардиография. Заключение: небольшая гипертрофия левого желудочка.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек. Заключение: гепатоспленомегалия, диффузные изменения печени. Очаговый холестероз стенки деформированного желчного пузыря.

Колоноскопия: мелкий полип прямой кишки. Дискинезия ободочной кишки по гипомоторному типу.

Осмотр окулиста: геморрагическая ретинопатия, отек и смазанность границ сосков зрительных нервов, отложение на сетчатке белковых масс.

Миелограмма: костномозговая ткань не получена.

Учитывая полученные данные, проводился дифференциальный диагноз между миеломной болезнью и болезнью Вальденстрема.

Проводилось исследование крови на Ig в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН. Выявлены: М-градиент во 2?зоне, образованный парапротеином Мк, который составляет 44,6% от общего белка сыворотки крови, или 44,6 г/л. Гипогаммаглобулинемия (4,4% от общего белка). Снижение уровня поликлонального IgG (85?МЕ/мл). Повышение уровня СРБ до 11 мг/л. При электрофоретическом исследовании белков концентрированной мочи: следы альбумина. Белок Бенс-Джонса не выявлен. Воспалительная диспротеинемия по данным денситометрии и уровню СРБ. Повышено содержание b2-микроглобулина.

Пациент переведен в гематологическое отделение, где была проведена трепанобиопсия костного мозга. Костные балки с признаками рассасывания. Жировых клеток почти нет. Миелокариоциты лежат плотно и представлены преимущественно лимфоидными элементами типа лимфоцитов, плазматизированных лимфоцитов и пролимфоцитов с примесью плазмоцитов. Число мегакариоцитов несколько снижено. Имеют место мелкие кровоизлияния. Синусы спавшиеся, артерии несколько утолщены. Картина трепаната соответствует болезни Вальденстрема. Миелограмма: костный мозг клеточный. Мегакариоцит в препаратах — 1, без отшнуровки тромбоцитов, бластные клетки — 0,2%, промиелоциты — 0,4, миелоциты — 3, метамиелоциты — 0,2, палочкоядерные?— 4,2, сегментоядерные?— 4,4, эозинофилы?— 0—2, базофилы — 0, моноциты — 0—2, лимфоциты — 75,6, плазматические клетки — 2,8. Лейкоэритробластическое соотношение 10,3:1.

Больному проведен курс полихимиотерапии по схеме М2 (винкристин, белустин, циклофосфан, алкеран, преднизолон), проведены сеансы лечебного плазмофереза. Лечение пациент перенес относительно удовлетворительно, без признаков гематологической и негематологической токсичности. Состояние улучшилось. Пациент выписан под наблюдение гематолога. Планируется проведение повторных курсов полихимиотерапии. В 1944 г. J. Waldenstrom сообщил о 3-х наблюдениях с картиной сублейкемического лимфолейкоза, моноклональным IgМ (PIgM), высокой вязкостью сыворотки крови и геморрагическим синдромом без тромбоцитопении. J. Waldenstrom рассматривал макроглобулинемию как синдром, который присущ лимфопролиферативным заболеваниям. В отечественной литературе первое сообщение о макроглобулинемии Вальденстрема принадлежит М.С.?Дульцину и Ю.И.?Лорие (1958 г.). Точного определения макроглобулинемии Вальденстрема как нозологической формы до сих пор пока нет. По мнению А.И.Воробьева, макроглобулинемия должна быть определена как хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток и характеризующийся продукцией РIgМ. Поскольку соотношение лимфоцитов и плазматических клеток в морфологическом субстрате при макроглобулинемии Вальденстрема весьма различно, практически невозможно отличить хронический лимфолейкоз с секрецией PIgM от классической формы болезни.

Гистологически в костном мозге чаще выявляется диффузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация (в 65% случаев), в остальных случаях на фоне полиморфного костного мозга присутствует лишь примесь лимфоцитов, плазмоцитов и переходных клеточных форм. Характерны утолщение сосудов, плазматическое пропитывание их стенок, внутри- и внесосудистые скопления белковых масс. В отличие от миеломной болезни часто встречается фиброз стромы костного мозга.

У половины обследованных больных обнаруживаются клоны клеток с различными хромосомными аномалиями. Частота протеинурии Бенс-Джонса (свободные легкие цепи PIgM) составляет около 60%. При использовании иммуноизотахоэлектрофореза — метода выбора для выявления минимальных количеств моноклональных L-цепей Ig в моче — частота выявления белка Бенс-Джонс-протеинурии резко возрастает и приближается к 100%.

Картина крови нередко может оставаться нормальной на протяжении нескольких лет. Впоследствии развивается анемия, патогенез которой изучен недостаточно. В 25% случаев наблюдается дефицит железа, патогенез которого недостаточно изучен. Имеет место увеличение количества плазмы, которое связано с повышением онкотического давления за счет макроглобулинов, находящихся в сосудистом русле. Количество лейкоцитов бывает нормальным и очень редко (менее 5%) повышенным. В лейкоцитарной формуле, как правило, изменений нет. Иногда преобладают лимфоциты, в некоторых случаях наблюдается моноцитоз. СОЭ резко увеличена, хотя почти в 15% случаев ее цифры не превышают 30 мм/ч.

Геморрагический синдром регистрируется при 36—40% больных макроглобулинемией Вальденстрема. В патогенезе кровоточивости главную роль играет гиперпротеинемия с резким повышением вязкости крови, замедлением кровотока, тромбозами, стазами и разрывами мелких сосудов. Существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена в основном не самостоятельной патологией этих клеток, а «окутыванием» их парапротеинами, вследствие чего нарушаются как различные виды агрегации, так и участие в свертывании крови фактора 3 кровяных пластинок. К этим нарушениям может присоединяться тромбоцитопения, развивающаяся у 25—60% больных.

Степень выраженности дисфункции тромбоцитов и геморрагического синдрома зависит от концентрации иммуноглобулинов, их класса, изменений вязкости плазмы, наличия нарушений гемокоагуляции. Вместе с тем IgM повышенной вязкости и ингибирует взаимодействие плазменных факторов свертывания.

При синдроме повышенной вязкости и криоглобулинемии геморрагические явления нередко сочетаются с тромбозами, нарушениями микроциркуляции (синдромом Рейно и др.) и проявлениями ДВС-синдрома.

Синдром повышенной вязкости при болезни Вальденстрема характерен, в первую очередь, для слизистых носа и десен. И обычно появляется только тогда, когда показатель вязкости крови превышает свой нормальный уровень в 3—4 раза. Кровоточивость без тромбоцитопении является частым (20—30%), но необязательным симптомом.

Макроглобулинемическая ретинопатия, по данным, регистрируется у 42% больных болезнью Вальденстрема.

Поражение почек характеризуется, в противоположность другому парапротеинозу?— миеломной болезни, преимущественным вовлечением в процесс клубочков с эозинофильными тромбами в их просвете, неспецифическим гломерулитом, субэндотелиальным отложением IgM. Клиническая картина поражения почек при болезни Вальденстрема обычно минимальна — небольшая неселективная протеин­урия при скудном мочевом осадке.

Частый клинический синдром — значительная потеря массы тела — отмечается всеми исследователями, начиная с J. Waldenstrom, в патогенезе которого придают значение поражению лимфатического аппарата желудочно-кишечного тракта.

Из-за существования большой группы заболеваний, сопровождающихся развитием неопухолевой (ассоциированной) макроглобулинемии (гепатиты, гемолитические анемии и др.) диагноз «болезнь Вальденстрема» не всегда прост.

Для диагностики болезни Вальденстрема практически достаточно двух критериев: морфологического подтверждения наличия костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявления моноклональной макроглобулинемии.