В настоящее время описано более 100 микроорганизмов, способных вызывать
внебольничные пневмонии (ВП), почти все они были хотя бы однократно
обнаружены при биопсии легочной ткани. В рутинной практике для
установления этиологического диагноза опираются на микробиологические
исследования крови, бронхиального секрета или плевральной жидкости и
результаты серологических исследований. Но даже самые современные
микробиологические методы ввиду существенных ограничений не способны
идентифицировать всех потенциальных возбудителей ВП, поэтому у 35—45%
больных этиологию инфекционного процесса установить не удается. Данные об этиологии ВП, полученные в различных исследованиях, зависят
от условий оказания медицинской помощи — амбулаторное лечение, в
стационаре, в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), что в
определенной мере отражает тяжесть состояния больного. Имеет значение
возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, сахарный
диабет, алкоголизм, иммунная недостаточность и др.), предшествующая
антибактериальная терапия, пребывание в доме престарелых и других
изолированных коллективах. На этиологическую структуру ВП оказывают
влияние эндемические особенности региона: например, легионеллез чаще
отмечается в странах Средиземноморья и редко — в Северной Европе; Coxiella burnetti
— второй возбудитель ВП на Северо-Западе Испании, но не встречается в
Скандинавских странах. Заметную роль играет эпидемиологическая
обстановка во время проведения исследования, в частности частота
микоплазменной инфекции возрастает с периодичностью 4—7 лет
преимущественно в осенне-зимний период, следует учитывать сезонность
возникновения ку-лихорадки и др. Особое значение имеет полноценность
исследуемых биоматериалов, чувствительность и специфичность
используемых микробиологических методов, критерии оценки полученных
результатов.
В этиологической структуре ВП лидирующее положение занимает Streptococcus pneumoniae, но частота пневмококковой инфекции варьирует в диапазоне 20—60% в разных группах больных (рис. 1).
Второе место по частоте принадлежит так называемым атипичным возбудителям — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, C.burnetti,
которые суммарно составляют 30—40%. Они характеризуются внутриклеточной
локализацией и способностью к длительной персистенции в организме
(микоплазмы и хламидии), отсутствием роста на стандартных питательных
средах, устойчивостью к бета-лактамным антибиотикам, общими
методическими подходами к лабораторной диагностике, основанными на
использовании серологических тестов. В периоды эпидемических подъемов
частота микоплазменных пневмоний может достигать в среднем 20% от
общего числа ВП. C. pneumoniae вызывает инфекцию по крайней мере у 10% больных молодого возраста в сравнении с 2—6% орнитозных пневмоний (Chlamydophila psittaci)
среди пациентов разных возрастных групп. Легионеллезные ВП встречаются
у 5—20% больных, нуждающихся в стационарном лечении, а интерстициальные
пневмонии при спорадических случаях и вспышках ку-лихорадки не
превышают 1—2%.
Другие респираторные патогены — Haemophilus influenzae и Morraxella catarrhalis — при пневмониях определяются реже, но частота их возрастает при ХОБЛ (H. influenzae) и инфекциях верхних дыхательных путей.
При
аспирационных пневмониях, возникающих в 6—10% случаев на фоне
психической заторможенности, энцефалопатии, травм, цереброваскулярных
заболеваний, возбудителями являются анаэробы микрофлоры полости рта (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp. и др.).
Постгриппозные пневмонии чаще вызываются гемолитическим стрептококком серогруппы А (Streptococcus pyogenes), Staphylococcus aureus, H. influenzae или S. pneumoniae. У курильщиков наиболее частые возбудители ВП нетипируемые штаммы H. influenzae. У больных с иммунодефицитами, в т.ч. с нейтропенией помимо пневмококков, стафилококков и грамотрицательных энтеробактерий (Escherihia coli, Klebsiella pneumoniae и др.) нередко встречаются пневмоцисты (Pneumocystis jiroveci), атипичные микобактерии, грибы, цитомегаловирусы (последние считаются маркерами ВИЧ-инфекции).
Результаты
многих исследований указывают на зависимость этиологии ВП от тяжести
заболевания. Так, у пациентов, не нуждающихся в госпитализации,
наиболее вероятными возбудителями пневмонии являются S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae
и вирусы. У пациентов, подлежащих стационарному лечению в
терапевтическом отделении, помимо вышеназванных возбудителей возрастает
роль Legionella spp. и анаэробов (при аспирационной ВП), а у пациентов, госпитализируемых в ОРИТ, — S. pneumoniae, Legionella spp., энтеробактерии и S. aureus.
До
10% ВП обусловлено ассоциацией двух и более микроорганизмов, чаще всего
пневмококка с вирусами, хламидиями. При этом неясно, являются ли в
каждом случае оба микроорганизма равноценными этиологическими агентами
или один из них служит только предрасполагающим фактором инфекции,
вызванной другим возбудителем.
Анализ результатов 41
проспективного исследования этиологии ВП у взрослых подтверждает
широкую вариабельность частоты выявления пневмококковой инфекции вне
зависимости от категории больных (рис. 2), что, скорее всего, связано с
методическими различиями в идентификации S. pneumoniae. Для
пневмококков характерно обнаружение в мокроте при бактериоскопии
грамположительных диплококков на фоне полиморфно-ядерных лейкоцитов.
При культуральной диагностике положительный оптохиновый тест
подтверждает принадлежность выделенной культуры к пневмококку. Однако
при отрицательном результате культура переходит в разряд зеленящих
стрептококков (колонии тех и других микроорганизмов на кровяном агаре
сходны по характеру гемолиза эритроцитов с присущим ему зеленоватым
оттенком), которые относятся к комменсалам ротоглотки. Это одна из
возможных причин гиподиагностики пневмококковой инфекции, т.к. во всем
мире растет число клинических изолятов S. pneumoniae,
устойчивых к оптохину. Чтобы снизить вероятность получения
ложноотрицательных результатов для лучшего выделения пневмококков
посевы необходимо инкубировать в атмосфере 5—7%-го углекислого газа, а
при отрицательном оптохиновом тесте следует определять чувствительность
к солям желчных кислот, что, к сожалению, далеко не всегда выполняется
в практических лабораториях.
Исходя из современных представлений
о характере ведущих возбудителей ВП и природной устойчивости
микроорганизмов к тем или иным антибактериальным препаратам (АБП),
осуществляют выбор эмпирической антибиотикотерапии. Однако проблема
заключается в распространении приобретенной резистентности к разным
классам АБП, возникающей в результате спонтанных мутаций в процессе
репликации ДНК либо путем передачи измененного генетического материала
в виде плазмид или хромосомных фрагментов другим штаммам и видам
бактерий. В присутствии антибиотика эти штаммы обладают селективными
преимуществами перед чувствительными микроорганизмами, что способствует
их быстрому распространению на популяционном уровне, а отдельные клоны
мигрируют между странами и континентами. Для оптимизации выбора АБП при
лечении бактериальных респираторных инфекций важно учитывать
региональные данные о формировании устойчивости ведущих микроорганизмов.
Согласно результатам многоцентровых исследований в России в 2003—2005 гг. умеренно резистентные к пенициллину штаммы S. pneumoniae
составили в среднем около 7%, а высокоустойчивые — менее 1,5% (в
отличие от Франции и Испании, где резистентность достигает 30—40%).
Нечувствительные к макролидам пневмококки в среднем по России
составляют 6—7% (в отличие от стран Юго-Восточной Азии, где
резистентность превышает 70—75% и достаточно высока в некоторых странах
Западной Европы — Франции, Италии, Испании). В этот же период
наблюдения в Москве нечувствительные к пенициллину пневмококки (в
основном умеренно устойчивые) не превышали 10%, а резистентность к
эритромицину составила 9%. Следует отметить, что накоплено много данных
о сохранении клинической эффективности бета-лактамов при респираторных
инфекциях, вызванных нечувствительными к пенициллину пневмококками, в
то время как при менингитах эффективность антибиотиков явно снижается.
Основываясь на результатах фармакодинамических исследований и
клинических наблюдениях Национальный комитет по клиническим
лабораторным стандартам (США) пересмотрел критерии чувствительности
пневмококков к амоксициллину, цефотаксиму и цефтриаксону, увеличив в 4
раза значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) чувствительных
(S≤2 мг/л) и резистентных (R≥8 мг/л) штаммов. Однако для пневмококковых
менингитов значения МПК остались прежними (S≤0,5 мг/л; R≥2 мг/л).
Серьезную
озабоченность в России вызывает достаточно высокая резистентность
пневмококков к тетрациклинам (более 25% штаммов) и особенно к
ко-тримоксазолу (до 40% изолятов), в связи с чем эти препараты не
следует использовать при лечении пневмококковых инфекций дыхательных
путей.
Доля изолятов H. influenzae, резистентных к
аминопенициллинам, не превышала 5% (в отличие от 23—36% во Франции и в
Испании), а устойчивые к эритромицину и тетрациклинам штаммы составляли
5—6%, к ко-тримоксазолу — 16%. Сохраняли активность ингибиторзащищенные
пенициллины, современные макролиды (кларитромицин, азитромицин) и
фторхинолоны.
В отечественной практике M. catarrhalis идентифицируют
редко ввиду определенных методических сложностей, поэтому истинную роль
микроорганизмов при ВП часто недооценивают. Согласно зарубежным данным
более 90% клинических изолятов продуцируют пенициллиназы, которые
полностью подавляются ингибиторами бета-лактамаз, в связи с чем,
амоксициллин/клавуланат сохраняет активность, как и цефалоспорины II
поколения, фторхинолоны и в определенной мере — макролиды.
Стрептококковая пневмония встречается редко, возможно в связи с высокой чувствительностью S. pyogenes к
антибиотикам пенициллинового ряда. Однако бета-гемолитический
стрептококк группы А (БГСА) остается важным респираторным патогеном при
тонзиллофарингитах, где применение пенициллина почти в 30% случаев
оказывается неэффективным. Это может быть обусловлено следующими
причинами: несоблюдением режима дозирования антибиотика, что создает
недостаточные концентрации в очаге инфекции; продукцией
орофарингеальной флоры бета-лактамаз, разрушающих пенициллины;
снижением колонизационной резистентности вследствие эрадикации
нормальной микрофлоры верхних отделов дыхательного тракта; трудностью
проникновения пенициллинов в бронхиальный секрет и внутрь клеток, где
может персистировать возбудитель. Основной проблемой является рост
резистентности БГСА к макролидам (11,7%) и к тетрациклину — 46,6%
(исследование ПеГАС-1). В Москве частота устойчивости к макролидам
среди S. pyogenes достигает 18,2%.
У атипичных
возбудителей определение чувствительности к антибиотикам не имеет
существенного значения, т.к. различия между штаммами и появление новой
резистентности весьма редки, а сами методы определения не
стандартизированы и используются в основном с научной целью.
Применительно к атипичным возбудителям большое значение имеет
способность макролидов проникать внутрь клеток — нейтрофилов,
альвеолярных макрофагов, фибробластов и др. С помощью этих клеток
антибиотик доставляется непосредственно в очаг воспаления, где
создаются его высокие концентрации. Например, даже через 7—10 дней
после прекращения приема азитромицина концентрация препарата в
полиморфно-ядерных лейкоцитах превышает 32 мг/л.
Научными
сообществами стран Европы, США, Канады разработаны рекомендации по
эмпирической терапии ВП, основу которых составляют макролиды
(кларитромицин и азитромицин) в монотерапии либо в сочетании с
бета-лактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и
тяжести заболевания. Практически все рекомендации включают макролиды
как препараты первоочередного выбора при лечении ВП у больных моложе 60
лет без сопутствующих заболеваний. Чаще всего это — пациенты
амбулаторного профиля.
У госпитализированных больных
рекомендовано проводить комбинированную антибактериальную терапию
(цефалоспорин III поколения + макролид), особенно при тяжелом течении,
что подтверждено многими клиническими наблюдениями.
В
отечественных рекомендациях макролиды рассматриваются наравне с
аминопенициллинами при выборе тактики лечения ВП легкой и средней
степени тяжести. При тяжелых ВП парентеральные цефалоспорины широкого
спектра в комбинации с макролидом остаются "золотым стандартом"
стартовой эмпирической терапии.
Ключевым фактором, определяющим
место современных макролидов при лечении респираторных инфекций,
является активность против ведущих бактериальных возбудителей, включая
атипичные микроорганизмы, которые отличаются природной устойчивостью к
бета-лактамам. Механизм действия на микробную клетку связан с
нарушением синтеза белка на этапе формирования и наращивания пептидной
цепи. Обычно макролиды описываются как бактериостатические антибиотики,
однако в определенных условиях, зависящих от дозы препарата,
концентрации бактерий, рН среды и других факторов, может наблюдаться
бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы. По
сравнению с эритромицином современные макролиды (азитромицин,
кларитромицин) характеризуются более высокой кислотоустойчивостью,
биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Азитромицин
превосходит другие макролиды по активности против H. influenzae и M .catarrhalis, а у кларитромицина самый высокий антимикробный эффект в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, C. pneumoniae.
Макролиды не действуют на оксациллинорезистентные стафилококки и энтерококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.
и другие неферментирующие бактерии. Вместе с тем, по последним данным,
макролиды в субъингибирующих концентрациях способны снижать продукцию
альгината (фактор вирулентности, обеспечивающий адгезию бактерий на
биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis,
тем самым уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. Это
особенно важно при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P. aeruginosa в
дыхательных путях, например при муковисцидозе, диффузном
панбронхиолите, поскольку способствует трансформации инфекции в
относительно доброкачественную колонизацию и облегчает воздействие
антисинегнойных препаратов на возбудители, находящиеся вне биопленки.
Тканевая
и клеточная направленность фармакокинетики макролидов является важным
отличием их от других групп АБП. Для азитромицина в связи с низкими
концентрациями в крови (Сmax 0,4—0,7 мкг/мл, в зависимости от дозы)
основным параметром, определяющим клиническую и микробиологическую
активность, является ПФК/МПК (отношение площади под фармакокинетической
кривой к МПК; у пациентов с нормальным функционированием иммунной
системы и при пневмококковой инфекции оптимальными считаются значения
≥25—30). Строение молекулы обеспечивает препарату наибольший период
полувыведения (в среднем 35—50 часов), что позволяет принимать его 1
раз в сутки, а постантибиотический эффект сохраняется в течение 5—6
дней после завершения курса приема. Азитромицин выпускается как для
перорального (250 мг и 500 мг), так и внутривенного (0,5 г) применения,
что позволяет проводить ступенчатую терапию. Недавно в США предложена
новая лекарственная форма в виде микросфер, содержащих 2 г препарата,
предназначенная для однократного приема, и при лечении нетяжелой и
среднетяжелой ВП у взрослых показана ее эффективность, сопоставимая с
7-дневным курсом терапии кларитромицином и левомицетином.
Для
кларитромицина значения Сmax в зависимости от величины принимаемой дозы
250 и 500 мг колеблются от 0,6—1 мкг/мл до 2—3 мкг/мл соответственно,
превышая МПК90 для основных возбудителей ВП при условии введения
препарата каждые 12 ч. Его концентрация в слизистой оболочке бронхов,
бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах и паренхиме легкого
значительно превышает содержание в сыворотке крови и обеспечивает в
очаге воспаления необходимый бактерицидный уровень в течение более 40%
временного интервала между дозами, что является фармакодинамическим
условием клинической эффективности препарата. Кларитромицин выпускается
в парентеральной и пероральной формах для применения 2 раза в сутки.
Недавно разработана новая лекарственная форма кларитромицина
замедленного высвобождения с защитной кислотоустойчивой оболочкой,
способствующей медленному высвобождению активного вещества в тонком
кишечнике. Таблетка имеет в своем составе альгинат кальция, который в
присутствии воды набухает и постепенно вытесняет молекулы
кларитромицина, обеспечивая постоянное всасывание препарата и
возможность однократного приема в течение суток. В сравнении с обычной
лекарственной формой уменьшается действие на мотилиновые рецепторы и
снижается проявление таких побочных эффектов, как боль в эпигастрии,
тошнота и рвота, свойственных макролидам, особенно эритромицину.
Современные
макролиды в отличие от других АБП обладают противовоспалительными,
иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно
влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов,
ингибируют окислительный "взрыв" — образование высокоактивных
окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать
собственные ткани. Взаимодействуя с полиморфно-ядерными нейтрофилами,
лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и
секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-6,
ИЛ-8, фактора некроза опухоли и усиливают секрецию
противовоспалительных цитокинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10. Они снижают
вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны
уменьшать продукцию мокроты у пациентов с избыточной ее секрецией.
Необходимо
добавить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп АБП.
Противопоказаниями к применению являются: аллергия на макролиды
(наблюдается крайне редко), беременность, грудное вскармливание, с
осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT.
На сайте Все о медицине собраны материалы для абитуриентов, студентов-медиков,
врачей всех специальностей, а также информация о медицинских академиях,
институтах и университетах России и Украины.Наша база постоянно
пополняется. Все разделы доступны без регистрации. Но после авторизации у
вас будет больше возможностей.Смотрите раздел наши книги, выбирайте каталог - более трех тысяч книг по очень низкой цене
все для Вас!
Также на сайте Вы найдете материалы из следующих разделов медицины : Акушерство,Аллергология,Ангиология,Андрология,Алгология,
Анестезиология,Бальнеолечение,Биомедицина,Гастроэнтерология,
Гематология,Геронтология,Гигиена,Гинекология,Дерматология,Венерология,
Вирусология,Вертебрология,Внутренние болезни,Иммунология,Инфекционные болезни,
Кардиология,Кардиохирургия,Колопроктология,Курортология,
Массаж,Микробиология,Наркология,Неврология,Нейрохирургия,Неонатология,
Нефрология,Онкология,Онкогематология,Ортопедия,Оториноларингология,Офтальмология,
Паразитология,Патологическая анатомия,Педиатрия,Психиатрия,Психология,Пульмонология,
Радиология,Реаниматология,
Ревматология,Рентгенология,Сексология,Сексопатология,Сомнология,
Социальная медицина и организация здравоохранения,Стоматология и челюстно-лицевая хирургия,
Судебная медицина,Терапия,Токсикология и радиология,Травматология,Урология,Фармакология,Физиотерапия,
Фтизиатрия,
Хирургия,Эндокринология,Эндоскопия,Эпидемиология,Эметология,Ядерная медицина
Cлучайное видео:
