Липидология как клиническая дисциплина появилась в 1967 г., когда
Д.?Фредриксон, Р. Леви и Р. Лиис впервые ввели классификацию
гиперлипидемий (ГЛП). До этого времени исследователи уделяли внимание
биохимии липидов, не учитывая того, что гиперхолестеринемия (ГХС) и
гипертриглицеридемия (ГТГ) просто отражают нарушения метаболизма
липопротеинов. Вместе с тем Гофман с коллегами из Донноровской
лаборатории, применив аналитическое ультрацентрифугирование,
представили количественное определение липопротеинов с коэффициентами
флотации у пациентов с первичными и вторичными формами ГЛП. Фредриксон
использовал более простой метод электрофореза на бумаге и препаративное
ультрацентрифугирование, описав пять типов ГЛП. В 1970 г. Р. Хевел, а
впоследствии специалисты ВОЗ, переработав эту классификацию, добавили
дополнительный фенотип, разделив II тип на подтипы IIа и IIb. Сейчас в
качестве стандартной номенклатуры дислипидемий (ДЛП) применяется
классификация Фредриксона 1965 г., утвержденная ВОЗ в качестве
международной в 1970 г. Она выделяет 5 типов ГЛП (табл. 1).
В повседневной практике врач чаще встречается с ДЛП IIa, IIb и IV
типов и редко с I, III и V типов. Для того чтобы охарактеризовать тип
ДЛП пациента, необходимо определить в его крови концентрацию общего
холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой (ЛВП) и
низкой плотности (ЛНП). С учетом современных представлений о патогенезе
атеросклероза нарушения липидного обмена правильнее называть не
гиперлипидемией, а дислипидемией.
Основные нарушения
липидного обмена
ДЛП является главным фактором риска (ФР) заболеваний, обусловленных атеросклерозом.
Атерогенная ДЛП развивается в результате аномалий генов, которые
регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков,
участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются как
семейные (наследственные) нарушения липидного обмена и относятся к
первичным моногенным ДЛП. В подавляющем большинстве случаев они
развиваются как первичные полигенные ДЛП, т.е. являются следствием
сочетания слабых генетических влияний с факторами внешней среды
(курение, нарушение диеты, малоподвижный образ жизни).
Наиболее частыми причинами вторичных ДЛП являются:
а) сахарный диабет (СД) типа 2, хроническая почечная
недостаточность, нефротический синдром, гипотиреоз, гиперурикемия,
ожирение;
б) избыточное употребление алкоголя, холестаз, беременность, аnorexia nervosa, липодистрофия;
в) лекарственные препараты (тиазидные диуретики, неселективные
бета-блокаторы, эстрогены, кортикостероиды, ретиноиды, анаболические
стероиды, кортикостероиды, ингибиторы протеаз, циклоспорин).
Существуют доброкачественная «не перекисная» и злокачественная
«перекисная» фазы течения атеросклеротического процесса.
Доброкачественная фаза — «анатомическая» болезнь, с постепенным
нарастанием бляшки, незначительно суживающей просвет сосуда, с
развитием клиники стенокардии или абдоминалгии, цереброваскулярной
недостаточности, «перемежающейся» хромоты при напряжении и значительном
стенозировании сосуда. Злокачественная фаза характеризуется быстрым
ростом атеросклеротической бляшки и окклюзией просвета артерии или
спазма сектора стенки сосуда, расположенного напротив бляшки (разрывом
капсулы бляшки с тромбозом артерии) на месте атеросклеротической бляшки
(атеротромбоз) с нарушением фибринолиза и процессами пероксидации и
дисфункций сосудистой стенки. Снижение уровня ФР, в первую очередь ДЛП,
уменьшает образование таких бляшек, они становятся более плотными и
плоскими.
Цель «промежуточной» профилактики заключается в коррекции
патогенетических звеньев возникновения острых сосудистых органных
синдромов методом:
предотвращения перехода доброкачественного течения болезни в
злокачественное;ослабления оболочки богатой липидами бляшки и
уменьшения липидного ядра;купирования воспалительной и иммунной реакции
в бляшке;профилактики разрыва бляшки и тромбообразования на разрыве или
на дефекте эндотелия путем блокады выделения тканевого фактора из
бляшки при стенозах;устранения дисфункции эндотелия в области
атеросклеротической бляшки;снижения агрегационной способности
тромбоцитов и эритроцитов.
ФР развития атеросклероза
Липидные ФР. Оптимальными значениями липидных параметров плазмы
крови для взрослых, практически здоровых лиц, принятых секцией
атеросклероза ВНОК в 2007?г. в соответствии с Европейскими
рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),
рассматриваются: ХС<5,0 ммоль?л (<193 мг?дл), ЛНП <3,0 ммоль?л
(<115?мг?дл), ЛВП >1,0 (муж.), 1,2 (жен.), >40 (муж.), 46
(жен.), ТГ <1,7 ммоль?л (<150 мг?дл). В клинической практике у
больных без клинических проявлений ССЗ бывают различные уровни ХС,
которые следует расценивать следующим образом: оптимальный уровень ХС
<5,0 ммоль/л, ЛНП < 3,0 ммоль/л; умеренно повышенный уровень ХС
5,1—6,0 ммоль/л; ЛНП 3,1—3,5?ммоль/л; высокий уровень ХС >6,0
ммоль/л; ЛНП >4,0?ммоль/л. Концентрация ЛНП рассчитывается по
формуле Фридвальда при условии, что концентрация триглицеридов в крови
не превышает 4,5 ммоль/л (400 мг/дл): ЛНП, ммоль/л = ХС – ЛВП – (0,45 х
ТГ); ЛНП,?мг/дл = ХС – ЛВП – (0,2 х ТГ).
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и ее эквивалентами, СД
типа 2, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и его эквиваленты, операцию
реваскуляризации того или иного сосудистого бассейна, оптимальными
уровнями общего ХС, ЛНП являются значения, равные и ниже 3,5 ммоль/л
(175?мг/дл) и 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно. К липидным ФР
развития атеросклероза относятся следующие биохимические состояния: ГХС
(ХС >5 ммоль/л); высокий уровень ЛНП (ЛНП >3,0 ммоль/л); низкий
уровень ЛВП (ЛВП ?1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин); ГТГ
(уровень ТГ в плазме крови >1,7 ммоль/л).
Нелипидные ФР. Нарушения липидного обмена необходимо рассматривать в
комплексе с другими ФР развития ССЗ: возраст (мужчины >45 лет,
женщины >55лет или с ранней менопаузой); курение (вне зависимости от
количества); артериальная гипертония (АД >140/90 мм рт. ст. или
постоянный прием гипотензивных препаратов); СД типа 2 (глюкоза натощак
>7 ммоль/л (125 мг/дл); раннее начало ИБС у ближайших родственников
(ИМ или внезапная смерть у мужчин <55лет, у женщин <65 лет);
абдоминальное ожирение (окружность талии: у мужчин >102см, у женщин
>88 см). Эти ФР считаются «традиционными», потому что их наличие и
выраженность прямо связаны с развитием ССЗ. Особенно неблагоприятным
фактором считается комбинация ФР. Так, наличие у больного трех из
перечисленных в таблице ФР увеличивает вероятность развития ИБС и
других сердечно-сосудистых осложнений в 16 раз по сравнению с лицами, у
которых имеется только один из них. Из нетрадиционных (дополнительных)
ФР, особое значение придают повышению уровня С-реактивного белка
(>2?г/л), определенному высокочувствительным методом, липопротеину
(а) (>30?мг/дл), гомоцистеину и фибриногену. Выявлена прямая
зависимость между повышенной концентрацией этих факторов в крови и
риском развития ИМ и инсульта. К дополнительным ФР можно также отнести
субклинические признаки атеросклероза, которые выявляются с помощью
различных нагрузочных тестов. Разграничение пациентов по категориям
риска — необходимый элемент для выработки тактики липидкорригирующей
терапии и определения целевых уровней липидов. Целевые уровни ЛНП,
которые рекомендуется достичь при проведении терапии, а также уровни
ЛНП, при которых нужно начинать терапию, указаны в табл. 2.
Если в течение 3-х месяцев у пациентов с умеренным и низким риском
мероприятия по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение
курения, повышение физической активности, диета с ограничением
насыщенных жиров) недостаточны для достижения целевого уровня ЛНП,
необходима медикаментозная терапия. У больных с диагностированной ИБС и
ее эквивалентами, у пациентов без клинических проявлений ССЗ, у которых
10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE >10%, наряду с
немедикаментозными средствами также следует одновременно начать
медикаментозную терапию.
Скрининг дислипидемии
Скринингу для выявления нарушений липидного обмена подлежат все
мужчины старше 35 лет и все женщины старше 45 лет. У этих категорий лиц
рекомендуется определить концентрацию общего ХС и при нормальном ее
значении повторять анализ ХС один раз в 5 лет. Если концентрация ХС
превышает 5,0 ммоль/л (193 мг/дл), необходимо исследовать развернутый
липидный спектр, определить риск осложнений по шкале SCORE, дать
рекомендации по изменению образа жизни и затем, при необходимости,
назначить медикаментозную терапию, направленную на достижение целевых
уровней липидных параметров. У мужчин 20—35 лет и женщин 20—45 лет
скрининг рекомендуется при наличии СД, отягощенной по ССЗ
наследственности, семейном анамнезе, предполагающем наследственную ДЛП,
и сочетании нескольких ФР. У этих лиц необходимо оценить полную
липидограмму. Это же относится к детям и подросткам с отягощенным
семейным анамнезом по ССЗ.
Особенности коррекции нарушений липидного обмена
Женщины до менопаузы имеют меньший риск развития атеросклероза по
сравнению с мужчинами. Однако у молодых женщин, страдающих семейной ГХС
или другими заболеваниями, сопровождающимися ДЛП, гиполипидемическая
терапия необходима. Статины не рекомендуется назначать женщинам,
планирующим рождение ребенка, и в случае беременности. В период
постменопаузы терапия ДЛП должна проводиться так же, как и у мужчин.
Получены доказательства отсутствия пользы от гормональной
заместительной терапии для профилактики ИБС и других ССЗ. Более того,
гормональная заместительная терапия чревата тяжелыми осложнениями.
У лиц пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость в
гиполипидемической терапии определяется индивидуально на основании
оценки риска. Пожилые больные подвержены большему риску побочных
явлений при приеме гиполипидемических средств, поэтому начинать
нормализацию нарушений липидного обмена у них следует с
немедикаментозных мер. При безуспешности перечисленных мероприятий,
проводимых в течение 3-х месяцев, рекомендуется начать медикаментозную
терапию с минимальной дозы препарата с постепенным ее повышением для
достижения необходимого гиполипидемического эффекта, контролируя при
этом уровни печеночных ферментов, креатинфосфокиназу не реже одного
раза в месяц. При выборе гиполипидемического препарата необходимо
уделять внимание его совместимости с сопутствующей терапией.
Больные СД типа 2 независимо от наличия ИБС требуют интенсивной
гиполипидемической терапии, т.е. применения статинов или фибратов.
Целевое значение ЛНП при этом должно быть <2,5 ммоль/л (100 мг/дл),
но возможно достижение уровня ЛНП 1,8 ммоль/л. В случаях, когда у
больных с СД преобладает ГТГ и сниженный уровень ЛВП, рекомендуется
назначить фибрат, однако второй задачей будет достижение целевого
уровня ЛНП и, если его не удается достичь с помощью фибрата, необходимо
добавить статин или ингибитор ХС.
Липидный профиль определяют у детей и подростков, в семьях которых
есть четкие указания на преждевременное развитие ССЗ, родители которых
имеют семейную ГХС или ГТГ; у детей с подозрением на наследственные
нарушения липидного обмена, а также страдающих СД. Не рекомендуется
начинать диетотерапию или лекарственную терапию у детей моложе 2-х лет.
В случаях семейной ГХС и высокого риска развития ИБС решение о
медикаментозной терапии принимается после обследования ребенка в
специализированной клинике. У детей старше 10 лет с установленной
семейной ГХС (гомозиготная и тяжелая гетерозиготная формы) показано
проведение регулярного плазмафереза или иммуносорбции ЛНП в комбинации
с медикаментозной терапией. Эти сложные вмешательства также проводятся
в специализированных учреждениях.
Больные, перенесшие вмешательства на коронарных артериях и их
эквивалентах. Риск сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов
остается высоким. Им всем, независимо от уровня показателей липидного
спектра крови, показана вторичная профилактика путем назначения
статинов или их сочетание с ингибитором ХС . Всем больным с
артериальной гипертонией моложе 80 лет, а тем более когда расчетный
риск сердечно-сосудистой смерти превышает 5% по шкале SCORE, необходимо
рекомендовать статины. Целевые уровни ХС и ЛНП должны быть менее 5 и 3
ммоль/л соответственно.
Больные с наследственными нарушениями липидного обмена. Для них
характерно раннее развитие атеросклероза различной локализации, но чаще
коронарного. Диагностируются ксантелазмы век, липоидная дуга роговицы,
туберозные и сухожильные ксантомы; они нередко появляются в детском
возрасте и обнаруживаются у ближайших родственников больного. Пациентов
(их ближайших родственников) с подозрением на наследственный характер
заболевания нужно направить в специализированную клинику, где
проводится генетическая диагностика заболевания и назначается
гиполипидемическая терапия.
Больные с пересаженной почкой. Развитие и прогрессирование
атеросклероза остается одной из главных причин инвалидизации и
смертности таких людей. Главной причиной развития атеросклероза
является посттрансплантационная ГЛП, для коррекции которой необходимо
применение статинов.
Общий подход
Перед началом терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и
его эквивалентами необходимо добиться стабильности метаболических
показателей. Иногда во время острого нарушения коронарного
кровообращения уровень ЛНП падает ниже истинного исходного уровня,
возвращаясь к исходному через несколько недель. То же самое справедливо
в отношении пациентов, которым сделана операция аортокоронарного
шунтирования. У этих пациентов уровень ХС и липопротеинов необходимо
определять в течение 2—3 месяцев после операции. При наличии печеночной
гиперферментемии с началом гиполипидемической терапии желательно
подождать до нормализации метаболических показателей, т.к. в противном
случае лабораторные данные могут давать ложные результаты в отношении
возможного токсического действия препаратов. Больным со стабильными
метаболическими показателями к моменту выписки из стационара необходимо
назначить гиполипидемическую терапию. Прежде чем начинать
гиполипидемическую терапию у пациентов с высоким уровнем ХС и
липопротеинов, нужно исключить вторичные причины : гипотиреоз,
нефротический синдром, обструкцию желчевыводящих путей, прием
бета-блокаторов, контрацептивов, мочегонных препаратов.
Немедикаментозные меры профилактики атеросклероза
К ним относятся диета, коррекция массы тела, увеличение физической
активности, прекращение курения. Для достижения оптимальной физической
активности диетотерапию следует дополнять специальными программами
кардиореабилитации: психорелаксационный тренинг,
когнитивно-поведенческая психотерапия, физические оздоровительные
тренировки, методы физиотерапии.
Медикаментозная терапия
дислипидемии
Одновременно с немедикаментозными мерами профилактики она показана
лицам с высоким и очень высоким риском развития ССЗ. К медикаментозным
средствам относятся статины, ингибитор абсорбции ХС в кишечнике,
секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы), производные
фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота, омега 3,
полинасыщенные жирные кислоты.
Статины являются наиболее распространенными препаратами в лечении
ДЛП IIa, IIb,III типов. Наряду с гиполипидемическим действием они
обладают плейотропным (нелипидным) эффектом — улучшение функции
эндотелия, подавление воспалительной активности в сосудистой стенке,
снижение агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности ГМК и ряд
других свойств. При длительном применении они способны вызывать регресс
атеросклеротической бляшки.
Ингибитор абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб относится к новому
классу гиполипидемических средств, блокирующих абсорбцию ХС в эпителии
тонкого кишечника. После приема эзетимиб подвергается в стенке
кишечника быстрой глюкуронизации и в виде глюкуронида начинает
циркулировать по энтеропеченочному пути. Вполне достаточно назначать
препарат один раз в день. Монотерапия эзетимибом используется редко
ввиду низкой эффективности в снижении ХС и ТГ и поэтому рекомендуется
комбинировать со статинами, которые назначаются в этих случаях в
начальных дозах (10—20 мг). Препараты можно назначать одновременно или
порознь.
Фибраты являются агонистами подкласса ядерных рецепторов —
пролифераторов пероксисом (РРАRs-альфа), внутриклеточных компонентов,
содержащих набор ферментов, активация которых ведет к интенсификации
процессов в ядре клетки, регулирующих синтез апобелков, окисление
жирных кислот. Реализация этих механизмов приводит, в частности, к
активации постгепариновой и печеночной липопротеидлипаз, ферментов,
регулирующих гидролиз ХС, липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и
ЛВП. Терапия фибратами сопровождается достоверным повышением уровня ЛВП
вследствие усиления синтеза их основных апопротеинов А-I и А-II.
Фибраты лучше назначать с утренним приемом пищи, т.к. синтез
липопротеидов, богатых ТГ, происходит более интенсивно в утренние часы.
Если у больного уровень ТГ превышает 5,6 ммоль/л (500 мг/дл),
первоочередная задача врача заключается в предупреждении панкреатита.
Фибраты в такой ситуации, наряду с никотиновой кислотой, являются
препаратами выбора. Существуют указания на то, что, как и статины,
фибраты обладают плейотропным действием, в частности, они подавляют
агрегацию тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия, снижают уровень
фибриногена.
В случаях комбинированной ДЛП (тип IIb, III) возможна комбинация
фибратов со статинами. Сочетанная терапия обеспечивает эффективное
снижение ЛНП, ТГ и более выраженное повышение ЛВП (синергический эффект
фибратов и статинов). Никотиновая кислота — ниацин в высоких дозах (2—4
г в день) обладает гиполипидемическим действием, снижая в равной
степени уровни ХС и ТГ и повышая уровень ЛВП. Никотиновая кислота
снижает синтез ЛОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных
кислот из жировой ткани. Ее назначают в дозе 2—4 г в день в 2—3 приема,
что ведет к снижению уровня ЛНП на 10—20%, ТГ на 20—30% и повышению
уровня ЛВП на 15—20. Основное показание для применения никотиновой
кислоты — комбинированная ГЛП (тип II b), а также ГТГ в сочетании с
низким уровнем ЛВП.
Сочетанная терапия
Она включает в себя экстракорпоральные методы (плазмаферез) в
сочетании с медикаментозной терапией при резко выраженной ДЛП с
гемореологическим синдромом или резистентностью пациента к статиновой
терапии. Перспективным, по результатам наших исследований, является
включение в алгоритм лечения тяжелой или рефрактерной ДЛП с
гиперреологическим и метаболическим синдромами, СД типа 2 метода
лимфофереза в сочетании с плазмаферезом и медикаментозной терапией.
Заслуживающим внимания и изучения является метод генной инженерии.
Таким образом, с ростом ССЗ возрастает и потребность в создании
специализированных липидных клиник для оказания помощи лицам с тяжелой
или рефрактерной ДЛП, а тем более в учреждениях, где проводятся
операции по реваскуляризации тех или иных сосудистых бассейнов.
Введение липидологии в планы обучения студентов и курсы повышения
квалификации должно стать важным шагом на пути избавления от
терапевтического нигилизма по отношению к дислипидемии, нередко
проявляемого со стороны интернистов, повысить компетентность
практикующих врачей. Также необходимо прилагать серьезные усилия к
тому, чтобы население больше осознало значимость роли ХС, культуры
питания и образа жизни в возникновении и развитии ССЗ.
Cлучайное видео:
