Причины и механизмы

развития БП

Согласно современным представлениям в развитии БП имеет значение специфическое взаимодействие генетических и средовых факторов. Для БП имеется четкая тенденция к внутрисемейному накоплению случаев болезни, а ближайшие родственники больных имеют в 2—7 раз более высокий риск развития БП по сравнению с общепопуляционным. С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяющей верифицировать пресимптоматическую дисфункцию нигростриарной дофаминергической системы, у клинически здоровых братьев и сестер была установлена более высокая конкордантность по БП среди монозиготных близнецов (55%) по сравнению с дизиготными (18%). Результаты анализа генетических ассоциаций показали определенную роль «аллелей риска» ряда кандидатных генов, имеющих значение в функционировании нигральных нейронов.

Надо отметить, что семейные формы БП отличаются высокой генетической гетерогенностью. На сегодняшний момент идентифицировано как минимум 11 хромосомных локусов и 7 самостоятельных генов. Из наследственных форм БП наиболее частым является аутосомно-рецессивный паркинсонизм (мутации на 6 хромосоме в гене белка паркина) с ранним началом (более 50—70% случаев с дебютом до 25 лет). В позднем возрасте чаще встречаются варианты с аутосомно-доминантным типом наследования в результате мутации в гене LRRK2.Вместе с тем на долю наследственно-семейных форм приходится не более 5—10% случаев БП. Генетический фактор имеет наибольшее значение при дебюте заболевания в молодом возрасте.

БП относится к числу заболеваний пожилого возраста. С увеличением возраста происходит потеря части пула дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции. Каждое десятилетие число нигральных нейронов снижается на 10%. К 60 годам их количество при естественном старении сокращается в 1,5—2 раза. С возрастом снижается активность фермента тирозин-гидроксилазы, регулирующего синтез дофамина. В процессе старения в дофаминергических нейронах накапливается так называемый пигмент старения — меланин, метаболиты которого обладают нейротоксическими свойствами. Увеличивается уязвимость нейронов черной субстанции к воздействию свободных радикалов, которые образуются в процессе окисления дофамина. Активность антиоксидантной системы с возрастом падает, и накапливающиеся свободные радикалы оказывают повреждающее воздействие на нейрональные структуры.

Кроме того, с возрастом повышается чувствительность дофаминсинтезирующих нейронов к пропаркинсоническим агентам. Пропаркинсонические свойства обнаружены у многих экзогенных токсинов: моно- и дисульфид углерода, марганец, цианиды, гербициды, пестициды, продукты кобальтовой и ртутной промышленности, пиридиновые производные органических растворителей. Вероятнее всего, имеет значение длительная интоксикация токсическими препаратами, часто в сочетании с нарушением детоксицирующих свойств печени.

Изучается роль эмоционального стресса в развитии заболевания. Клинический опыт показывает, что многие пациенты связывают развитие заболевания с психологическим стрессом. Доказано, что чрезмерные психологические и физические нагрузки могут истощать резервы компенсации дофаминергических структур и приближать момент дебюта заболевания.

В основе БП лежит нейродегенеративный процесс, приводящий к прогрессирующей гибели нейронов черной субстанции. С течением заболевания дегенеративный процесс становится более распространенным, выходит за рамки черной субстанции и захватывает ядра ствола, лимбические структуры, кору головного мозга. Повреждение нигральных нейронов происходит по механизму апоптоза и связано с нарушением внутриклеточного метаболизма — оксидантным стрессом, эксайтотоксическим действием возбуждающих аминокислот — глутамата и аспартата, запуском механизмов кальциевого каскада, дисфункцией митохондрий.

Дофамин является медиатором нигростриарного, мезолимбического и мезокортикального путей. Дефицит дофамина в нигростриарном пути приводит к развитию основных моторных проявлений БП, дисфункции мезолимбического и мезокортикального путей к когнитивным и аффективным нарушениям при этом заболевании. Первые симптомы БП появляются, когда содержание стриарного дофамина падает на 60—80% от возрастной нормы. Дефицит дофамина в стриатуме ведет к относительному переизбытку ацетилхолина. Дисбаланс нейромедиаторов приводит к нарушению соотношения между возбуждающими и тормозными влияниями внутри базальных ганглиев. Развивается чрезмерная тормозная активность базальных ганглиев по отношению к коре, что является причиной брадикинезии и ригидности. Возникновение тремора связывают с усилением спонтанной осцилляторной активности нейронов полосатого тела и зрительного бугра.

Основные клинические

проявления БП

Заболевание развивается преимущественно в возрасте 55—70 лет. Ядро клинической картины составляет триада симптомов — брадикинезия, тремор покоя, мышечная ригидность. Болезнь может начаться с каждого из этих симптомов, а в дальнейшем к нему присоединяются другие. Четвертый важнейший признак заболевания — постуральная неустойчивость?— обычно присоединяется на более поздней стадии заболевания.

Брадикинезия представляет собой снижение спонтанной двигательной активности. Первые жалобы больных могут быть связаны с нарушением мелкой моторики — неловкость при застегивании пуговиц, завязывании шнурков, при нарезании продуктов, замедление письма. Эти изменения возникают, как правило, в одной руке или ноге и постепенно прогрессируют. Скованность переходит на проксимальные отделы, распространяется на другую конечность той же стороны, а затем и на другую сторону. У больных с БП, прежде всего, затруднено начало движения. Больному бывает трудно встать со стула, сделать первый шаг, изменить положение тела в постели. Походка становится замедленной, шаркающей. Впоследствии присоединяются пропульсии и латеропульсии. Распространение гипокинезии на мышцы лица приводит к гипомимии, лицо становится маскообразным. К проявлениям гипокинезии относятся частые поперхивания во время еды, монотонность речи, микрография.

Тремор. Для БП характерен тремор покоя в дистальных отделах руки или ноги. В мышцах кисти наблюдаются движения по типу «скатывания пилюль» или «счета монет». При прогрессировании заболевания тремор может распространяться на проксимальные отделы конечностей и приобретать более сложный рисунок. Амплитуда тремора может меняться в зависимости от эмоционального состояния пациента, но его частота остается неизменной — 4—6 Гц. У некоторых больных при генерализации процесса отмечается тремор головы, нижней челюсти, губ, языка. По мере прогрессирования заболевания часто присоединяется постуральный тремор (т.е. тремор вытянутых рук или ног) и нередко интенционный компонент. Статическое напряжение в ряде случаев ведет к ослаблению тремора. Некоторые больные стремятся постоянно носить что-либо в руке, подавляя или уменьшая, таким образом, дрожание. Обнаруживается связь тремора с уровнем бодрствования: непосредственно после сна и во время расслабленного бодрствования интенсивность тремора уменьшается. Во время сна тремор исчезает.

Мышечная ригидность — представляет собой пластическое повышение мышечного тонуса, обусловленное одновременным сокращением агонистов и антагонистов. Мышечная ригидность затрудняет произвольные движения. При наложении тремора на пластический тонус появляется симптом «зубчатого колеса». Преобладание ригидности в вентральных мышечных группах приводит к сгибанию головы и сгорбленной позе. Так же как и другие симптомы БП, ригидность выявляется сначала на одной стороне, а затем носит двусторонний характер.

Постуральные нарушения складываются из нарушения позы, статики, походки. Больные с БП имеют характерный внешний вид: голова опущена, туловище наклонено вперед, руки согнуты в локтях, лицо маскообразно. Ходьба мелкими шагами, шаркающая, при этом руки не совершают синергичных движений во время ходьбы (ахейрокинез). При попытке начать движение возникает симптом «топтания», нередко в этот момент возникают спонтанные падения. Тело больного наклоняется вперед, а ноги остаются «прилипшими» к полу.

Вегетативная недостаточность. Для больных с БП характерны такие вегетативные нарушения, как слюнотечение, запоры, расстройства мочеиспускания, импотенция, ортостатическая гипотензия, сальность кожных покровов.

Заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер. Стадию гемипаркинсонизма неизбежно сменяет стадия двусторонних нарушений. На поздних стадиях болезни наступает тяжелая обездвиженность, требующая постоянного постороннего ухода. В большинстве случаев смерть больных БП наступает от соматических осложнений — бронхопневмонии, уросепсиса и других инфекционных осложнений.

Развитие БП нередко осложняется присоединением когнитивных нарушений. Когнитивные нарушения различной тяжести встречаются у 80—90% больных и имеют тенденцию к прогрессированию. В некоторых случаях деменция развивается уже в первые годы заболевания, в других — через 10—20 лет. Наиболее часто присоединение когнитивных нарушений наблюдается через 5—7 лет от начала болезни. Самым значимым фактором риска развития деменции при БП является пожилой и старческий возраст. Успехи современной фармакотерапии БП привели к увеличению продолжительности жизни пациентов, но в то же время обострилась проблема деменции при этом заболевании. Определенный вклад в развитие деменции вносят лекарственные препараты, в частности холинолитики, способствующие нарастанию ацетилхолинергического дефицита в коре головного мозга. Когнитивные, психотические нарушения при адекватно подобранной терапии двигательных расстройств становятся наиболее дезадаптирующим фактором и значительно осложняют проблему ухода за такими больными.

Психотические нарушения, как правило, провоцируются приемом противопаркинсонических средств и бывают представлены в виде зрительных, реже слуховых галлюцинаций, иллюзиями, бредом. У большинства больных галлюцинации носят обратимый характер и проходят при снижении дозы или отмене того или иного дофамиметического средства. Предиктором галлюцинаций нередко являются яркие сновидения.

Аффективные нарушения в виде депрессии, тревоги, апатии, обсессивно-компульсивного синдрома часто встречаются при БП. Депрессия может появиться на любом этапе заболевания, а в ряде случаев предшествует моторным проявлениям болезни. У большинства больных выраженность депрессивной симптоматики бывает легкой или умеренной. Частыми признаками депрессии при БП являются угнетенный фон настроения, ангедония (неспособность испытывать удовольствие), быстрая утомляемость, снижение аппетита, тревожность, раздражительность, нарушения сна. В то же время такие частые проявления депрессии, как чувство вины, тоски, а также суицидальные мысли и попытки, встречаются нечасто. Распространенность депрессии выше у лиц женского пола, с ранним дебютом заболевания. Ряд авторов отмечает корреляцию между депрессией и выраженностью акинетико-ригидного синдрома. Обычно более выраженные аффективные нарушения встречаются в первые три года заболевания, затем происходит адаптация к заболеванию, а с появлением осложнений дофасодержащей терапии вновь нарастает частота депрессий.

Диагностика БП

Диагностика БП базируется на клинических критериях. Чаще всего используются критерии Hughes A. J. (1992 г.). Необходимым условием является наличие брадикинезии в сочетании не менее чем с одним из следующих основных симптомов паркинсонизма — тремором покоя, ригидностью и постуральной неустойчивостью. Важным дополнительным критерием служит прогрессирующий характер заболевания в сочетании с положительной реакцией на терапию дофасодержащими препаратами.

К дополнительным методам диагностики можно отнести ПЭТ с использованием радиофармпрепарата 6-(18F)флюродопы. Изменения в виде снижения накопления флюродопы, выявляемые этим методом, опережают по времени клинические проявления болезни. Кроме того, ПЭТ позволяет отдифференцировать БП от других форм паркинсонизма (при мультисистемной атрофии, прогрессирующем надъядерном параличе, сосудистом паркинсонизме). Вместе с тем стоимость ПЭТ с данным радиоизотопом очень высока и используется во всем мире нечасто. В России такие исследования до настоящего времени не проводились. Методы томографии могут быть использованы лишь для исключения некоторых форм вторичного паркинсонизма (сосудистого, гидроцефального, на фоне объемного образования), но не для диагностики БП. Информативность методов функциональной диагностики на сегодняшний день не подтверждена.

Лечение БП

Лечение должно быть непрерывным и начинаться с момента появления бытовой и профессиональной дезадаптации. На самых начальных стадиях болезни (например, при легком треморе одной руки) можно не назначать специфической терапии, ограничиваясь рекомендациями по соблюдению высокой двигательной активности. Имеются данные о положительном влиянии физических упражнений на выраженность брадикинезии, постуральных нарушений. Особое значение должно уделяться упражнениям на разгибательную группу мышц для предотвращения развития сгибательной установки туловища.

Оптимальными препаратами для старт-терапии БП считаются препараты с потенциально нейропротективным действием.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) наиболее часто рекомендуют в качестве средств начальной терапии БП. Противопаркинсонический эффект этой группы препаратов связан со стимуляцией дофаминовых рецепторов. Эффективность применения АДР на ранних стадиях БП сопоставима с препаратами леводопы. Их раннее назначение приводит к снижению риска возникновения моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. АДР эффективны в отношении основных симптомов болезни — брадикинезии, ригидности, тремора. Обладают умеренным антидепрессивным эффектом, некоторые способствуют улучшению когнитивных функций.

Амантадины являются антагонистами глутамата и снижают патологическое действие глутамата на нигральные нейроны, в связи с чем предполагается наличие у них нейропротективного эффекта. Кроме того, амантадины увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, его высвобождение в синаптическую щель и уменьшают обратный захват дофамина в синаптической щели. Назначение амантадинов приводит к уменьшению мышечной ригидности, акинезии; в меньшей степени влияют на тремор. Особенностью действия амантадинов является их антидискинетический эффект. В связи с этим препараты этой группы назначают как на ранней стадии БП, так и в сочетании с препаратами леводопы для уменьшения дискинезий. Инфузионная форма амантадинов может использоваться для лечения тяжелых форм заболевания (акинетических кризов), у больных с дисфагиями, а также в качестве начальной терапии амантадинами, позволяющей добиться быстрейшего улучшения симптоматики.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) типа В блокируют фермент, способствующий метаболизму дофамина по пути окислительного дезаминирования, в результате чего способствуют увеличению содержания нейромедиатора. Кроме того, повышают чувствительность дофаминовых рецепторов, что ведет к увеличению высвобождения дофамина. В эксперименте был показан антиоксидантный эффект этой группы препаратов. Ингибиторы МАО типа В являются мягкими противопаркинсоническими препаратами и рекомендуются к применению на ранней стадии заболевания, а также в комбинированной терапии с препаратами леводопы для коррекции моторных флуктуаций.

Холинолитики — старейшая группа противопаркинсонических препаратов. В настоящее время они обычно назначаются относительно молодым пациентам (до 55 лет), без когнитивных нарушений, имеющих тремор покоя, резистентный к терапии леводопой и АДР. Ограничением к применению этих препаратов является большое количество побочных эффектов — галлюцинации, дез­ориентация, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, нарушение сердечного ритма, задержка моче­испускания. Их нельзя назначать пациентам старше 55—60 лет, поскольку они усиливают когнитивную дисфункцию и способствуют развитию деменции.

При неэффективности моно- или комбинированной терапии препаратами вышеуказанных групп переходят к назначению препаратов леводопы.

Леводопа является предшественником дофамина и в головном мозгу превращается в дофамин (сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер). Она назначается в комбинации с ингибитором декарбоксилазы — ингибиторами периферического распада леводопы. Леводопа до сих пор считается «золотым стандартом» лечения БП с точки зрения эффективности и переносимости. Больным старше 70—75 лет можно назначать препараты леводопы в качестве старт-терапии, т.к. и ожидаемая продолжительность жизни, и риск развития лекарственных дискинезий у них меньше.

Новым направлением дофатерапии, позволяющим повысить биодоступность леводопы и реализовать стратегию постоянной дофаминергической терапии, является применение интрадуоденальной формы леводопы. С помощью чрес­кожной эндоскопической гастротомии с установкой дуоденального зонда или гастротомии устанавливается постоянный доступ к кишечнику, и препарат дозированно вводится через индивидуально программируемую помпу. Эти операции уже получили широкое распространение в странах Европы и в ближайшем будущем планируется их проведение в РФ.

Нейрохирургическое направление также имеет большое значение и перспективы для лечения БП. Деструктивные стереотаксические операции применяются все меньше и меньше. Наиболее часто используется глубинная стимуляция мозга, предпочтительной точкой стимуляции является субталамическое ядро. Показаниями к проведению подобной операции являются тяжелые формы БП, не поддающиеся адекватной коррекции антипаркинсоническими препаратами, тяжелые моторные флуктуации и лекарственные дискинезии, выраженный интактный к медикаментозной коррекции тремор. При успешной операции состояние пациентов в период «выключения» улучшается на 70%. Причем эффект от операции может сохраняться длительное время.

Отдельно разрабатываемым направлением в лечении БП является использование стволовых клеток и генной терапии с применением трофических пептидных факторов.

В заключение хочется отметить, что эффективность долгосрочного лечения БП определяется тесным взаимодействием лечащего врача, пациента и его родственников. Постоянная коррекция терапии позволяет избежать возможных побочных явлений и сохранить высокий уровень двигательной активности. Не надо забывать о коррекции сопутствующих когнитивных и эмоционально-аффективных расстройств. Развившаяся депрессия может явиться причиной стойкого ухудшения симптомов заболевания и снизить комплаентность больного. Важным дополнительным методом терапии БП является лечебная физкультура. Сохранение высокого уровня физической активности положительно влияет на выраженность симптомов болезни, предотвращает развитие вторичных костно-мышечных изменений. Сбалансированной должна быть диета больных с БП. В рацион питания должна быть включена волокнистая пища и достаточное количество жидкости для профилактики нарушений перистальтики кишечника. Если у пациента снижается масса тела или он вынужден снижать количество белковой пищи (для улучшения адсорбции препаратов леводопы), необходимо увеличить содержание углеводов и ненасыщенных жиров.

Е.А.КАТУНИНА, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ