Комбинация Тегафура (Фторафур), Лейковорина и Оксалиплатина (TELVOX) – новый эффективный режим I линии химиотерапии при метастазах колоректального рака

Ежегодно в мире регистрируется более 1 000 000 больных колоректальным раком (КРР) [2]. В России регистрируется около 50 тысяч новых случаев колоректального рака в год. Заболеваемость в Российской Феде­рации составляет 12–27 случаев на 100000 населения [1].
Кроме того, в Российской Федерации продолжается рост смертности от этого заболевания [2].
Мировой показатель соотношения заболеваемости и смертности при КРР составляет 2:1, у половины больных после установления диагноза появляются метастазы [2]. В РФ этот показатель приближается к 70%.
До настоящего времени 5–Фторурацил и его пероральные аналоги (Фторафур, УФТ, Капецитабин, S1), непрямые ингибиторы тимидилатсинтетазы (ТС) остаются основой многих лекарственных комбинации при лечении распространенного КРР.
Оксалиплатин – понижает уровень экспрессии ТС, повышая эффективность лекарственных комбинаций с фторпиримидинами. Фторафур®; (Тегафур) [R,S–1–1 (tetra­hydro­furan–2–yl)–5–FU] является транспортной формой 5–ФУ. Превращение Фторафура в активный метаболит (5–ФУ) осуществляется двумя путями: в печени путем окисления при участии цитохрома Р450, и за счет внутриклеточной активации гидролиза Фторафура под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы [4,5,11]. Концентрация ТФ в опухоли в 3–6 раз выше, чем в неизмененных тканях [11]. Поэтому образование активного метаболита – 5–ФУ происходит в больших концентрациях именно в опухолевых клетках. Это определяет низкую токсичность и высокую противоопухолевую активность Фторафура. Образовавшийся 5–ФУ превращается в 5–фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, что лежит в основе противоопухолевого эффекта. Фармако­кине­тика Фторафура обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5–ФУ, подобно таковой при длительной инфузии 5–ФУ [3,4,5].
Возможность перорального применения, эффективность и низкая токсичность позволяют использовать этот препарат в составе новых лекарственных комбинаций (с прямым ингибитором ТС –Томудексом, в сочетании с оксалипалтином).
В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение эффективности и безопасности Тегафура в комбинации с Лейковорином и режима Мейо в 1–й линии химиотерапии у 246 больных с метастазами колоректального рака [6]. Тегафур применяли в дозе 750 мг/м2 в течение 21 дня каждого 28–дневного цикла, Лейковорин применяли перорально 15 мг каждые 8 часов. Частота достижения объективного эффекта была достоверно выше у больных принимавших пероральную комбинацию Тегафура с Лейковорином (27% vs 13%) (р<0,004), стабилизации болезни была одинаковой в обеих группах: (33% и 32%, соответственно). Таким образом, контроль над болезнью достигнут в 60% случаев у больных принимавших Тегафур и в 45% – при использовании режима Мейо. Общая выживаемость была одинаковой (12,4 мес. и 12,2 мес.). Медиана времени до прогрессирования составила 5,9 мес. и 6,2 мес. (табл. 1). Побочные эффекты III/IV ст.: нейтропения – 0% и 4,1% (р<0,035), астения – 11% и 5%, диарея – 18% и 14%, стоматит – 6% и 7%, (у больных I и II группы, соответственно) (табл. 2).
В этом исследовании показано, что прием Тегафура внутрь вместе с Лейковорином является альтернативой внутривенным введениям 5–ФУ и Лейковорина при метастазах КРР.
В ряде исследований показано, что лечение пероральными формами Тегафура и Лейковорина улучшает качество жизни по сравнению с внутривенными инфузиями 5–фторурацила и Лейковорина [12].
В исследовании проведенном в США, 60 больных были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала внутривенно Тегафур 800 мг/м2 в течение 3–х часов в 1–5 дни, Лейковорин 100 мг/м2 в виде 2–часовой инфузии в 1–5 дни и Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 день 21– дневного курса. FOLFOX–4 был использован во 2 группе. Медиана времени до прогрессирования была одинаковой в обеих группах (9,5 мес. vs 9,4 мес. соответственно), выживаемость также не имела достоверных различий (11,6 мес. vs 12,1 мес.) Не зарегистрировано достоверных различий в и побочных эффектах двух режимов. При ретроспективном изучении шкал качества жизни выявлены преимущества режима с Тегафуром (PS в этой группе был достоверно выше в процессе лечения, (р<0,001)) [7].
В нашем исследовании по применению Фторафура и Томудекса у больных с мКРР достигнуты значительные результаты. Лечение получили 25 пациентов, частичная регрессия зарегистрирована у 41,6% больных, длительная стабилизация ≥6 мес. – у 25% больных, контроль над болезнью составил 66,7%, медиана времени до прогрессирования составила 8,6 мес. Побочные эффекты были незначительными: диарея (III–IV ст.)–6,2%, повышение трансаминаз (II–III ст.–15,4%) и астения (II ст. –20%, III ст. –3,1%), обусловлены применением Томудекса в данной комбинации. Гематологическая токсичность была незначительной [8–10].
Успешные результаты исследования комбинации Фторафура и Томудекса при лечении мКРР, данные литературы и собственный опыт применения инфузий и перорального использования фторпиримидинов в сочетании с Оксалиплатином вызвали наш интерес к изучению комбинации Фторафура/Лейковорина и Оксалиплатина.
Материалы и методы
Цель исследования – изучить эффективность и побочные эффекты комбинации Фторафур + Лейковорин + Оксалиплатин (режим TELVOX) в I линии химиотерапии метастатического колоректального рака.
Режим лечения представлен на рисунке 1.
Оксалиплатин 65 мг/м2 вводился в виде 2–часовой внутривенной инфузии в 1 и 8 дни.
Фторафур® (Тегафур) использовали перорально в дозе 750 мг/м2 (в среднем 400 мг 3 раза в сутки) ежедневно в 1–14 дни цикла.
Лейковорин (кальциум фолинат) использовали перорально в дозе 45 мг (15 мг 3 раза в день за 15–20 минут до приема Тегафура) ежедневно в 1–14 дни цикла.
Цикл лечения 3 недели.
Лечение прекращали при прогрессировании болезни или значительной токсичности.
Характеристика больных представлена в таблице 3.
В исследование были включены 30 больных метастатическим колоректальным раком. Первичная опухоль была удалена у всех больных. Все больные имели морфологическую (гистологическую) верификацию диагноза. Средний возраст – 57,8 лет.
Результаты
Лечебный эффект оценен у 30 больных, получивших не менее 2–х курсов лечения (табл. 4). Всего было проведено 220 курсов химиотерапии.
Частичная регрессия (ЧР) метастазов установлена у 10 (33,3%) из 30 больных. Длительная стабилизация болезни (≥ 6 мес.) отмечена у 9 (30,0%) больных. Таким образом, контроль роста опухоли (КРО) достигнут в 63,3% случаев (включающий регрессии и стабилизации болезни).
Медиана времени до прогрессирования у больных с лечебным эффектом составила – 8,3 мес.
Медиана времени до прогрессирования группы больных леченных без эффекта – 2,8 мес. (р<0,001).
Медиана общей выживаемости не оценивалась.
2 больным, леченным с эффектом, проведено радикальное хирургическое лечение в объеме гемигепатэктомии. В настоящее время пациенты живы без признаков прогрессирования заболевания.
В таблицах 5 и 6 показано максимальное снижение раково–эмбрионального антигена (РЭА) в крови во время лечения. Уровень РЭА определяли до начала лечения и затем после каждых 2 курсов.
Известно, что этот опухолевый маркер в значительной степени определяет эффективность лечения, особенно при стабилизации по данным УЗТ и КТ.
При повышенном уровне РЭА его динамика достоверно отражает эффективность лечения при снижении маркера и прогрессирование болезни при увеличении его.
Повышенный уровень РЭА до лечения отмечен у 22 больных, у многих пациентов уровень РЭА был очень высоким.
В процессе лечения наблюдали значительное снижение РЭА (1770>85, 157>6,4, 119 >14, 331>23,5 и т.д.).
У 7 из 8 больных (87,5%) со стабилизацией отмечено снижение РЭА более чем на 50%.
При проведении химиотерапии наблюдались побочные эффекты, характерные для Фторафура и Окса­ли­пла­тина. Преимущественно отмечалась токсичность I и II степени, редко III степени. Токсичность IV степени в нашем исследовании не зарегистрирована.
Побочные эффекты были изучены в период проведения 220 курсов и оказались незначительными: тромбоцитопения III–IV ст. – 1,8%, диарея III ст. – 1,4%, ладон­но–подош­венный синдром I ст. – 2,3%, центральная нейротоксичность I ст. – 1,3%, периферическая нейротоксичность II–III ст. – 4,1%, повышение трансаминаз I ст. – 10,9 %, II–III ст. – 1,4% , гипербилирубинемия I–II ст. – 6,8%, астения I–II ст. – 2,7%.
Редукция дозы Фторафура на 35% (до 800 мг в сутки, дозу Лейковорина оставляли прежней) проведена в 6,8% случаев. Снизить дозу Фторафура было необходимо 3 больным в связи с развитием гастроинтестинальной токсичности (диарея III ст.).
При тромбоцитопении II ст. интервал между курсами увеличивали на 1–2 недели, дозу Фторафура не снижали. При повышении трансаминаз до I ст., лечение не прерывалось, и дозы препаратов не изменялись, при II ст.– лечение не прерывалось, но увеличивался интервал до момента возвращения показателей к норме или I ст. тяжести. При повышении трансаминаз до III степени лечение Фторафуром прерывалось, интервал увеличивался на 2–3 недели, доза Фторафура не снижалась.
В случае возникновения диареи I–II степени на фоне приема Фторафура, прием последнего отменялся. При возникновении диареи между курсами, интервал увеличивали до прекращения диареи, применение Фтора­фура возобновляли в прежней дозе.
Лечение Оксалиплатином прекратили у 1 пациента при возникновении периферической сенсорной полинейропатии III ст. после 8 курсов.
Центральная нейротоксичность I ст. наблюдалась в 1 слу­чае и не требовала прекращения лечения Фторафуром.
В таблице 7 дана характеристика токсичности.
Следует отметить хорошую переносимость режима TELVOX большинством пациентов. Все проявления токсичности III ст. составили 4,7% от всего числа курсов, побочные эффекты IV степени в нашем исследовании не отмечены. Коррекция доз препаратов в связи с возникновением побочных эффектов требовалась нечасто.
Клинический случай
Больная Ж., 53 лет, диагноз: Рак ободочной кишки. Т4N0M1. Метастазы в печень, легкие.
Гистологическое исследование опухоли: умереннодифференцированная аденокарцинома.
02.12.2008 пациентке выполнена правосторонняя гемиколэктомия.
Проявления болезни перед началом химиотерапии в феврале 2009 года:
метастаз в V–VI–VII c. печени размером 9,0х10,0 см, в VIII c. – 6,0х4,0 см, в легких единичные метастазы размером до 1,0 см.
Опухолевые маркеры: РЭА– 1770 нг/мл, СА 19,9– 399 МЕ/мл.
С 11.02.2009. по 27.03.2009. проведено 2 курса химиотерапии Фторафуром, Лейковорином и Оксалиплатином.
Побочные эффекты: диарея I ст., тошнота I ст.
По данным обследования после 2–х курсов стабилизация болезни, снижение маркеров более чем в 2 раза РЭА–737 нг/мл, СА 19–9 –153 МЕ/мл.
02.04.2009.–08.05.2009 г. проведены 3 и 4 курсы химиотерапии.
Побочные эффекты: периферическая сенсорная полинейропатия I ст.
При обследовании после 4 курсов выявлена полная регрессия метастазов в легких, стабилизация размеров метастатических очагов в печени, дальнейшее снижение уровня маркеров: РЭА–128 МЕ/мл, СА 19–9 –17 МЕ/мл.
Лечение продолжено, 25.05.2009.– 30.06.2009. проведены 5 и 6 курсы.
После 6 курсов лечения: в легких – сохранение достигнутого эффекта, в печени – уменьшение метастазов до 6,8х5,0 см (V–VI–VII c.), и 3,0х1,8 см (VIII c.). Уровень опухолевых маркеров продолжил снижение: РЭА –88,37 нг/мл, СА 19–9– 22,8 МЕ/мл.
Таким образом, после 6 курсов химиотерапии была зарегистрирована частичная регрессия.
08.07.2009.–14.08.2009. проведены 7 и 8 курсы химиотерапии, режим и дозы не изменялись.
После 8 курсов – по данным КТ подтверждена частичная регрессия метастазов. Уровень маркеров оставался прежним: РЭА –85,13 нг/мл, СА 19–9– 17,93 МЕ/мл.
После 10 курсов выявлен рост опухолевых маркеров: РЭА – 261,1 нг/мл, СА 19–9 – 70,3 МЕ/мл, данным КТ увеличение очагов в легких на 1–2 мм.
После 11 курса отмечено повышение уровня билирубина в 5 раз и трансаминаз в 15 раз, при обследовании по данным компьютерной томографии прогрессирование болезни – появление увеличенных лимфоузлов в воротах печени, рост маркеров.
Время до прогрессирования 9 месяцев.

Заключение
Проведенное исследование показало высокую эффективность комбинации Фторафур + Лейковорин + Оксалиплатин (режим TELVOX) у пациентов с неблагоприятными характеристиками болезни. Контроль болезни составил 63,3%, медиана времени до прогрессирования – 8,3 месяца. В целом эффективность режима сравнима со стандартными двухкомпонентными режимами I линии химиотерапии. Частота развития тяжелых побочных эффектов режима TELVOX не привышала 5%. Изученный режим удобен и может применяться амбулаторно.
Таким образом, комбинация Фторафура, Лейко­во­рина и Оксалиплатина, является новым высокоэффективным режимом химиотерапии I линии при метастазах колоректального рака.

Литература
1. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность)/ под ред. В.И.Чиссова, Старинского В.В., Петровой Г.В. – М., МНИОИ им П.А.Герцена, 2005.
2. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress, Lyon, 2004.
3. Au, J. L., and Sadee, W. The pharmacology of ftorafur (R,S–1–(tetrahydro–2–furanyl)–5–fluorouracil). Recent Res. Cancer Res., 76:100–114, 1981.
4. Au, J. L., Wu, A. T., Friedman, M. A., and Sadee, W. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man. Cancer Treat. Rep., 63:343–350, 1979
5. Anttila MI, Sotaniemi EA, Kairaluoma MI, et all. Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration. Cancer Chemother Pharmacol (1983) 10: 150–153
6. Miquel Nogueґ a,*, Antonieta Salud b, Eduard Batiste–Alentorn et all. Randomised study of tegafur and oral leucovorin versus intravenous 5–fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer European Journal of Cancer 41 (2005) 2241–2249
7. L. Lingxiang, S. Yongqian, L. Ping et all. Tegafur combined with oxaliplatin and 5–FU versus FOLFOX4 for advanced colorectal cancer: a randomized controlled study. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 13566
8. Вахабова Ю.В., Доброва Н.В., Личиницер М.Р. Комбинация Томудекса (ралтитрексед) и Фторафура (тегафур)–новый эффективный режим химиотерапии при метастазах колоректального рака. Онкология. Национальное руководство, 2008, с 705–710.
9. Доброва Н.В., Вахабова Ю.В., Личиницер М.Р. Химиотерапия I–й линии при метастазах колоректального рака: Томудекс и Фторафур. Медицинский вестник №35 (462), 2008.
10. Вахабова Ю.В. Томудекс (ралтитрексед) в составе лекарственных комбинаций при метастазах колоректального рака. Эффективность и анализ побочных эффектов. Автореферат. Москва 2009.
11. Komatsu T.et all. «Involvement of Microsomal Cytochrome P450 and Cytosolic Thymidine Phosphorylase in 5–Fluorouracil Formation from Tegafur in Human Liver». Clinical Cancer Research Vol. 7, 675–681, March 2001
12. Inbar M.J. at all. Advanced colorectal carcinoma: redefining the role of oral ftorafur. Anti Cancer Drugs 1996; 7:649–654.