Элтромбопаг: новые возможности терапии рефрактерной иммунной тромбоцитопении. Пример из клинической практики

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) является аутоиммунным заболеванием и характеризуется аномально низким количеством тромбоцитов (<100х109/л), наличием геморрагических проявлений – от петехиальных кожных изменений до угрожающих жизни кровотечений. Доминирующий механизм развития тромбоцитопении при ИТП заключается в повышенной периферической деструкции тромбоцитов, причем степень развития тромбоцитопении определяется как скоростью разрушения тромбоцитов, так и компенсаторными возможностями костного мозга. Вместе с тем изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП показало, что у многих пациентов выявляется не повышенная, как можно было бы ожидать, а нормальная или даже редуцированная продукция тромбоцитов [1,2]. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы больного ИТП, что говорит об индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов [3,4]. Важным патогенетическим звеном при ИТП является отсутствие компенсаторного увеличения уровня тромбопоэтина в крови при наличии тромбоцитопении [5]. Таким образом, ИТП характеризуется повышенной деструкцией тромбоцитов при их субоптимальной продукции.
Действие большинства препаратов, применяемых для лечения ИТП, направлено на предупреждение деструкции тромбоцитов. Кортикостероиды (в частности, преднизолон) являются стандартом первой линии терапии и эффективны у двух третей пациентов. Однако их использование часто приводит к развитию побочных эффектов, включая гипертензию, глаукому, синдром Кушинга, развитие остеопороза и стероидного диабета. Кроме того, супрессия иммунной системы может приводить к различным инфекционным осложнениям, которые являются основной причиной смерти больных ИТП [6,7]. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), как правило, применяются в случае острых кровотечений в качестве «экстренной» помощи – для достижения «безо­пасного» уровня тромбоцитов. Другие терапевтические опции включают в себя иммуносупрессивную терапию, введение цитостатиков, применение ритуксимаба.
Спленэктомия часто рассматривается как вариант лечения у пациентов, не отвечающих на терапию кортикостероидными препаратами, или в случае рецидива заболевания. Вместе с тем около 40–50% пациентов с ИТП не отвечают на спленэктомию либо отвечают очень коротко и требуют дополнительной терапии – такое течение заболевания оценивается, как рефрактерное. Пациенты с рефрактерной ИТП обычно медленно отвечают на последующее лечение, в значительной степени подвержены проявлениям заболевания и побочным эффектам от терапии. Смертность в этой группе составляет от 8 до 15% [8,9,10].
Поскольку иммунная тромбоцитопения является гетерогенным заболеванием [11], не все пациенты отвечают на терапевтическую стратегию по предотвращению или уменьшению деструкции тромбоцитов.
В последние годы усилия исследователей были направлены на создание препаратов, увеличивающих продукцию тромбоцитов. К числу таких агентов относится миметик тромбопоэтина элтромбопаг (Револейд, ГлаксоСмитКляйн, Великобритания). Элтромбопаг представляет собой пероральный, низкомолекулярный, непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина, взаимодействующий с его трансмембранным доменом. Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов в костном мозге, результатом чего является дозозависимое увеличение нормально функционирующих тромбоцитов в крови, что было показано в доклинических испытаниях и на здоровых добровольцах [12]. В многоцентровых международных исследованиях II–III фазы установлено, что препарат эффективен как при лечении больных с ИТП, не подвергавшихся спленэктомии, так и у спленэктомированных пациентов. Как правило, уровень тромбоцитов повышается до целевого (безопасного с точки зрения развития кровотечений) в течение 1–2 недель, остается стабильным на протяжении всего периода приема препарата и снижается до изначального уровня в течение 2 недель после его отмены [13,14]. Результаты терапии элтромбопагом представлены на рисунках 1–3.
В настоящей публикации мы представляем клинический случай успешной терапии элтромбопагом рефрактерной иммунной тромбоцитопении у пациентки И. 1987 г. рождения.
Диагноз: Иммунная тромбоцитопения тяжелой степени, непрерывно рецидивирующее течение. Неэффек­тивная сплен­эктомия от 03.06.2010.
Жалобы при поступлении в стационар (гематологическое отделение Краевой КБ, г. Барнаул), октябрь 2010 г.: геморрагические высыпания на коже конечностей, туловища, кровоточивость десен, учащенное сердцебиение, нерегулярные, очень обильные месячные, носовые кровотечения.
Анамнез: Больна ИТП с детства. В 15 лет – ремиссия. В апреле 2010 года – рецидив (после перенесенного ОРЗ). Получала лечение: преднизолон – 60 мг/сут (1 мг/кг), наблюдался временный подъем числа тромбоцитов до 37–60 тыс/мкл, затем уровень их снизился до 13–18 тыс/мкл, в связи с чем доза преднизолона была увеличена до 120 мг/сут (2 мг/кг). Терапия оказалась не эффективна. 03.06.2010 была выполнена спленэктомия. Без эффекта. Больной был назначен азатиоприн по 300 мг/сут, отмечалось повышение уровня тромбоцитов до 128 тыс/мкл, геморрагический синдром был купирован. В августе 2010 после перенесенного ОРЗ – рецидив с последующим развитием агранулоцитоза. Вводились внутривенные иммуно­глобулины (Октагам N 3) – наблюдался кратковременный клинический эффект при уровне тромбоцитов 30 тыс/мкл. Вновь развился геморрагический синдром. Четырех­кратно вводился ритуксимаб в дозе 700 мг, – без эффекта, затем был повторно назначен иммуносупрессивный препарат циклоспорин – вновь без эффекта.
С 26.10.2010 пациентка начала прием элтромбопага в дозе 50 мг – к 10.11.2010 (через 2 недели) геморрагический синдром значительно уменьшился, однако количество тромбоцитов оставалось достаточно низким (38 тыс/мкл). С 10.11.2010 доза элтромбопага была увеличена до 75 мг, однако и на этой дозировке (после ОРЗ) наблюдалось снижение уровня тромбоцитов до 14–15 тыс/мкл. Полное купирование геморрагического синдрома отмечено через 18 дней терапии. 18.11.2010 прием препарата был завершен из–за невозможности его приобретения на тот момент (табл. 1).
На 18–й день после отмены препарата (06.12.2010) уровень тромбоцитов составил 41 тыс/мкл. После перенесенного ОРЗ (со 2 декабря) наблюдались единичные петехии на руках (кисти), которые разрешились в течение недели без дополнительной терапии.
Через 6 месяцев после отмены препарата клинический эффект сохраняется. Маточных кровотечений, кожных проявлений, изменений на слизистых не отмечается. Уровень тромбоцитов варьирует в пределах нормы, составляя не менее 200 тыс/мкл.

Хотелось бы отметить особенности данного клинического случая. Во–первых, на момент начала терапии элтромбопагом у пациентки наблюдалась рефрактерность практически ко всем возможным вариантам помощи – кортикостероиды (преднизолон), спленэктомия, внутривенные иммуноглобулины (октагам), иммунодепрессанты (азатиоприн, циклоспорин, ритуксимаб).
Во–вторых, выраженный клинический эффект, зарегистрированный на 2–й неделе терапии элтромбопагом, не сопровождался повышением уровня тромбоцитов, т.е. клинический эффект опережал динамику восстановления показателей крови.
В–третьих, повышение уровня тромбоцитов было отмечено только через 3 недели терапии, и тенденция к дальнейшему росту их числа наблюдалась уже после отмены препарата.
В–четвертых, клинический эффект сохраняется более 6–ти месяцев – без какой–либо дополнительной терапии, даже в условиях острых респираторных заболеваний.
Данное клиническое наблюдение свидетельствует о высокой эффективности элтромбопага при лечении рефрактерной ИТП, а также о возможности длительного сохранения лечебного эффекта после отмены препарата.

Статья подготовлена при финансовой
поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

Литература
1. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H., et al. Platelet kinetics in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura and moderate thrombocytopenia. Blood .1985;65:584–88 17.
2. Heyns A.P., Badenhorst P.N., Lotter M.G., et al. Platelet turnover and kinetics in immune thrombocytopenic purpura: results with autologous 111–In–labeled and homologous 51–Cr–labeled platelets differ. Blood. 1986;67:86–92.
3. Chang M., Nakagawa P.A., Williams S.A., et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. Blood. 2003;102:887–95 19.
4. McMillan R., Wang L., Tomer A., et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult chronic ITP patients. Blood. 2004;103:1364–69.
5. Gu J., Lu L., Xu R., Chen X. Plasma thrombopoietin levels in patients with aplastic anemia and idiopathic thrombocytopenic purpura. Chin Med J (Engl) 2002;115:983–6.
6. Stasi R., Stipa E., Masi Sciarra A., et al. Long–term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. American Journal of Medicine 1995; 98: 436–442.
7. Portielje J.E., Westendorp R.G., Kluin–Nelemans H.C., Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: 2549–2554.
8. Berchtold P., McMillan R. Therapy of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Blood 1989; 74:2309–17.
9. Bourgeois E., Caulier M.T., Delarozee C., et al. Long–term follow–up of chronic autoimmune
thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis. Br. J. Haematol. 2003;120:1079–88.
10. McMillan R., Durette C. The longterm outcome of adult chronic ITP patients who fail splenectomy. Blood 2004;104:956–60.
11. Wang T., Wang Z., Yang R. Thrombopoietic growth factors in the treatment of immune thrombocytopenic purpura. Crit Rev Oncol Hematol. 2011 Mar;77(3):172–83.
12. Kalota A., Brennan K., Erickson–Miller C.L., Danet G., Carroll M., Gewirtz A.M. Effects of SB559457, a novel small molecule thrombopoietin receptor (TpoR) agonist, on human hematopoietic cell growth and diff erentiation. Blood 2004;104:796a (abstr number 2913).
13. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C., et al. Eltrombopag for management of chronic immune
thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study, Lancet 2011; 377: 393–402.
14. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C., et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6–month, randomised, phase 3 study. Lancet 2010; 376:1–10.