В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 26–30 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 1,8–2,0%. Тогда как в популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней) увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана главным образом с возрастом женщины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструального цикла имеет тенденцию к укорочению.

Результаты обследования большого числа женщин 20–35 летнего возраста свидетельствуют о том, что примерно у 90% женщин менструальные циклы регулярные и имеют продолжительность в среднем 29,4±3,2 дня.

Согласно современным представлениям о регуляции менструального цикла, органом, обеспечивающим как становление циклического характера функционирования репродуктивной системы, так и поддержание его на протяжении репродуктивного периода женщины, является гипоталамус. В гипоталамусе вырабатывается рилизинг–гормон (ГТ–РГ), который инициирует синтез и высвобождение гонадотропинов (ГТ) – фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) специализированными клетками аденогипофиза – гонадотрофами.

Между секрецией гормонов у половозрелой репродуктивно здоровой женщины функционируют как отрицательные, так и положительные обратные связи. Примером отрицательной связи является усиление выделения ФСГ в ответ на снижение уровня эстрадиола. Пример положительной обратной связи – выброс ЛГ и ФСГ в ответ на овуляторный пик эстрадиола в периферической крови. По механизму отрицательной обратной связи увеличивается образование ГТ–РГ при снижении уровня ЛГ в клетках передней доли гипофиза.

Частота и амплитуда импульсов ЛГ изменяется в соответствии с фазой менструального цикла. Секреция ЛГ достаточно высока и остается таковой на протяжении всей фолликулиновой фазы цикла. В сроки, близкие к овуляции, регистрируются пиковые значения ЛГ и ФСГ, которые синхронизированы во времени, но степень увеличения концентрации этих гормонов различна. В преовуляторный период выброс ЛГ становится высокочастотным и высокоамплитудным. После овуляции и формирования желтого тела частота импульсов ЛГ уменьшается до сравнимых с ранней фолликулиновой, а амплитуда при этом удваивается.

Определение концентрации Р применяется в настоящее время для верификации состоявшейся овуляции. 10–кратное увеличение уровня Р в крови во вторую фазу менструального цикла по сравнению с базальной продукцией свидетельствует о произошедшей овуляции (Vihko R., Apter D.,1981).

При регрессе желтого тела концентрация половых стероидов постепенно снижается, что сопровождается увеличением частоты и снижением амплитуды секреторных импульсов. Подобный характер выделения ГТ обеспечивает преимущественное увеличение в периферической крови ФСГ (по сравнению с ЛГ), что является стимулом к развитию очередного пула антральных фолликулов.

Исследования характера секреции гонадотропинов у женщин в постменопаузе и после овариэктомии, а также у овариэктомированных обезьян показывают, что выделение гонадотропинов из гипофиза происходит у них с постоянной амплитудой и частотой, составляющей примерно 1 импульс в час ("цирхоральный” режим секреции ГТ – Dierschke D.J., Knobil E., 1970). Близкий по частоте к цирхоральному ритм секреции ГТ прослеживается и на протяжении большей части фолликулиновой фазы менструального цикла у женщин и у обезьян.

В лаборатории Knobil (Knobil E., Nakai G., Plant T.M., 1978) впервые в экспериментах на обезьянах, а позже Leyendecker G. и соавт. (1980, 1983) в клинических исследованиях была доказана физиологическая значимость цирхорального ритма работы гипоталамо–гипофизарной системы для реализации полноценного овуляторного менструального цикла.

Введение постоянной дозы рилизинг–гормона (1 инъекция в час) животным с поврежденными аркуатными ядрами гипоталамуса приводит к восстановлению полноценного овуляторного менструального цикла. Аналогичный ритм введения люлиберина неполовозрелым обезьянам вызывает у них появление овуляторного цикла (Wildt L. и соавт., 1980). Crowley J. и соавт. (1980), Leyendecker G. и Wildt L. (1983) и ряд других исследователей наблюдали при введении ЛГ–РГ в цирхоральном режиме восстановление овуляции у всех пациенток с гипоталамической формой аменореи.

E. Knobil считал, что эстрадиол способен изменять гонадотропную реакцию на режим выброса гонадолиберина через систему обратных связей исключительно на уровне переднего гипофиза. Правильность предложенной E. Knobil модели нейроэндокринной регуляции менструального цикла в цирхоральном режиме была подтверждена несколькими экспериментальными работами.

На основе многочисленных экспериментальных данных Leyendecker G., Wildt L. (1983) представили выводы о гипоталамическом происхождении факторов, лежащих в основе первичных и вторичных нарушений менструального цикла. Согласно предложенной схеме, половое созревание есть процесс становления ритма секреции люлиберина от полного его отсутствия в пременархе с последующим постепенным нарастанием частоты и амплитуды импульсов вплоть до установления ритма фертильной зрелой женщины. При этом организм проходит несколько стадий, при которых уровень секреции ГТ недостаточен первоначально для овуляции, а в последующем для формирования полноценного желтого тела.

В свою очередь, и вторичные формы нарушений менструального цикла, протекающие по типу недостаточности желтого тела, ановуляции, олигоменореи, аменореи, рассматриваются, как стадии одного патологического процесса, степень проявления которого зависит от характера нарушений в режиме секреции гонадолиберинов.

Недостаточность лютеиновой фазы расценивается, как наиболее простая и легкая форма нарушений репродуктивной системы. Характеризуется снижением стероидной активности желтого тела. Диагностическими критериями являются укорочение второй фазы цикла по данным базальной термометрии (менее 10 дней), уменьшение желтого тела по данным ультразвукового мониторинга на 21–23 день цикла, снижение концентрации прогестерона и эстрадиола на 7–8 день после овуляции. Лечение проводится чистыми прогестагенами во вторую фазу менструального цикла с целью достижения общей продолжительности лютеиновой фазы цикла в 10–14 дней.

Ановуляция является самой частой и более сложной формой нарушения репродуктивной системы. Чаще всего проявляется нарушениями менструального цикла (нерегулярный цикл с тенденцией к задержкам очередной менструации от нескольких дней до нескольких месяцев). Диагностическими критериями являются монофазная ректальная термограмма, отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата при ультразвуковом мониторинге, низкий уровень прогестерона в предполагаемую вторую фазу цикла (уровень прогестерона менее 15 нмоль/л или 5 нг/мл).

Аменорея проявляется отсутствием менструаций сроком более 6 месяцев при отсутствии беременности у женщин в возрасте от 15 до 45 лет при наличии матки и яичников. При развитии аменорея расценивается, как наиболее тяжелая форма нарушений репродуктивной системы.

Обращает на себя внимание тот факт, что производные прогестерона оказывают преимущественное периферическое (тканевое) действие, в отличие от производных 19–норстероидов, которые оказывают выраженные антигонадотропные и метаболические эффекты.

Для коррекции нарушений менструальной функции назначаются прогестины перорального применения по циклической или непрерывной схеме, а также в форме депо–препаратов. Существует несколько механизмов действия прогестинов, благодаря которым становятся возможными профилактика и лечение гиперпластических процессов эндометрия при синдроме хронической ановуляции:

• снижение действия инсулиноподобного фактора роста (ИФР–1) на эндометрий путем увеличения активности белков, связывающих ИФР–1;
• изменение активности 17–гидроксистероидной дегидрогеназы или активации гена подавления опухоли.

Благоприятный эффект при лечении меноррагий и метроррагий достигается при применении циклической схемы приема прогестагенов на протяжении 10–15 дней во вторую фазу цикла. Препарат назначают по 5–20 мг в день с 16 по 25 или с 11 по 25 день цикла. Прогестагены оказывают действие, обратное влиянию эстрогенов, суммарные эффекты которых на эндометрий оказываются весьма преувеличенными.

Обычно применяют следующие схемы: 15 мг норэтистерона, либо 300 мг прогестерона парентерально (натуральный), перорально или вагинально в сутки, либо 20 мг дидрогестерона в сутки.

Кроме того, для контроля гиперплазии эндометрия может быть использована схема, предложенная Druckmann R. (1995): в случае доминирования эстрогенов предложено начинать лечение прогестагенами с 5 по 25 день цикла с добавлением эстрадиола в конце цикла.

При проведении циклической гормональной терапии предпочтение целесообразно отдавать препаратам, содержащим в своем составе близкие к натуральным эстрогенные и прогестагенные компоненты. Особенно этот факт следует учитывать у девушек в периоде полового созревания (15–20 лет) и у женщин старшего возраста (более 35–40 лет).

Дидрогестерон в дозе 10–20 мг/сутки каждые 12 дней месяца противодействует стимулирующему влиянию на эндометрий конъюгированных эстрогенов (1,25 или 0,625 мг) и обеспечивает секреторную трансформацию, предупреждая развитие атипической гиперплазии эндометрия.