Фармакоэкономические аспекты применения препаратов гидроксихлорохин и лефлуномид в практике ревматолога

Введение
В последние годы значительно возросло выделение средств на лечение воспалительных ревматических заболеваний (РЗ) [1–4]. Разработка ранних диагностических критериев и принципа «treat to target» – лечение до достижения цели, появление новых высокоэффективных препаратов, с одной стороны, позволило снизить процент инвалидизации и развития необратимых повреждений у пациентов трудоспособного возраста, а с другой стороны – привело к резкому подъему непосредственных медицинских затрат [5]. Арсенал современного ревматолога состоит из целого ряда базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), каждый из которых, по отдельности или в комбинации, обладает собственной эффективностью, схемой контроля переносимости, безопасности и стоимости. В числе этих препаратов сульфасалазин, метотрексат, пеницилламин, циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, аминохинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин). В первое десятилетие XXI века были зарегистрированы новые лекарственные средства, а именно – лефлуномид, микофенолат мофетил и различные биологические препараты; некоторые другие находятся в различных фазах клинических испытаний [6]. Привле­кают внимание два препарата: гидроксихлорохин, как один из наиболее частых и давно применяемых БПВП, и лефлуномид – препарат нового поколения. Эти препараты отличаются между собой, как механизмом действия, так и стоимостью.
Гидроксихлорохин
Гидроксихлорохин (Плаквенил), оригинальный препарат, относится к аминохинолиновым препаратам (АП), которые впервые начали использоваться в 1630 году, как антипиретики для лечения малярии [7], в 1894 году были применены в терапии дискоидной волчанки, а позднее, благодаря иммуносупрессивному и противовоспалительному действиям – в терапии различных РЗ (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, малярия и др.). Гидроксихлорохин (ГХ) является производным 4–аминохинолина.
Механизмы действия ГХ достаточно разнообразны, основные из них приведены в таблице 1. Вплоть до настоящего времени ГХ применяется в качестве базисной терапии при ревматоидном артрите (РА) в виде монотерапии или в сочетании с другими БПВП, при системной красной волчанке (СКВ) невысокой и умеренной активности, при различных подтипах кожной красной волчанки. Показаниями к его назначению служат наличие у пациентов с СКВ поражения кожи, суставов, серозных оболочек и трофических нарушений (лихорадки, снижения массы тела, повышенной утомляемости) [12–14]. Однако в последние двадцать лет появились сведения о том, что АП эффективны и при выраженной активности СКВ, проявляющейся нефритом, васкулитом и поражением центральной нервной системы (ЦНС). В Канадском исследовании прием ГХ снижал частоту обострений волчаночного нефрита на 74%, хотя различия между группами с и без ГХ оказались недостоверными [15]. В Хопкинской когорте (Hopkins Lupus Cohort) сочетание микофенолата мофетила 2000–3000 мг/сут и ГХ в дозе 400 мг/сут позволило добиться ремиссии мембранозного гломерулонефрита в течение 12 месяцев у 64% больных по сравнению с 22% пациентов, получающих только микофенолата мофетил (р=0,036) [16]. В исследовании LUMINA, в котором было выявлено развитие эпилептических приступов у 40 из 600 пациентов (6,7%) с СКВ, лечение ГХ способствовало увеличению периода от постановки диагноза СКВ до возникновения эпилепсии (отношение шансов (ОШ)=0,35, 95%ДИ 0,15–0,8, р=0,013) [17]. Иммуноло­гические нарушения (скорость аккумуляции аутоантител и позитивность различных аутоантител) у больных СКВ на фоне терапии ГХ оказались менее выраженными [18].
Противовоспалительный эффект АП имеет сложный генез (табл. 1). По–видимому, прерывание путей, стимулирующих В–клетки, приводит к снижению активности заболевания. В последние годы установлено влияние АП на воспалительные цитокины. Оказалось, что данные препараты более эффективны у пациентов с высоким уровнем ФНО–α и низким уровнем интерлейкина–10 [19].
Новая эра применения АП началась с открытия их антитромботических свойств. В 1970–1980 годах АП использовались для профилактики тромбозов глубоких вен после ортопедических операций [20]. Затем было показано, что ГХ in vitro ингибирует активацию тромбоцитов, вызванную антифосфолипидными антителами (аФЛ), а у лабораторных животных уменьшает размеры и время существования тромба, индуцированного антикардиолипиновыми антителами (аКЛ). Один из противосвертывающих механизмов препарата заключается в дозозависимом угнетении экспрессии IIb/IIIa–гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, ответственных за их связывание с важнейшими активаторами агрегации (фибриногеном, фибронектином, фактором Виллебран­да и др.). Таким образом, ГХ имитирует действие специфических ингибиторов IIb/IIIa–гликопротеиновых рецепторов, таких как абциксимаб, тирофибан и т.д. [21,22], оказывая антитромбоцитарное действие. Недавно было обнаружено, что ГХ восстанавливает способность аннексина A5 связываться с фосфолипидами клеточных мембран, нарушенную аФЛ при антифосфолипидном синдроме (АФС) [23]. Эти данные свидетельствуют еще об одном антитромботическом влиянии ГХ, а именно,– на компоненты фибринолиза. Благодаря широкого его влияния на различные этапы свертывания крови ГХ является обснованным препаратом в профилактике тромбозов при АФС.
ГХ (Плаквенил) обладает также гиполипидемическими свойствами, он нормализуют липидный профиль, снижая уровень общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности и в то же время повышая концентрацию ХС липопротеидов высокой плотности в крови, что при назначении совместно с глюкокортикоидами (ГК) позволяет отчасти нивелировать негативный эффект последних [24–27]. Гипогликемическое, гиполипидемическое действие и уменьшение резистентности к инсулину при использовании ГХ были продемонстрированы у больных РЗ и сахарным диабетом [28,29].
Тромбозы, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов или ассоциированные с АФС, связаны с неблагоприятным прогнозом при СКВ. D.J. Wal­lace [30] предположил, что лечение ГХ приводит к снижению частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов с СКВ и АФС. В процессе длительного наблюдения за большой группой аФЛ–позитивных пациентов с СКВ было установлено, что у больных, получавших ГХ, частота тромбоэмболических осложнений была ниже (11%), чем у пациентов, не принимавших ГХ (20%) [30,31]. Сходные данные были продемонстрированы M. Petri и соавт. [32,33].
D. Erkan и соавт. [34] провели регистрацию приема ГХ в течение последних 6 месяцев у 133 пациентов с аФЛ, обратившихся в клинику в связи с развитием первого эпизода тромбоза (77 человек) или для планового обследования (56 человек), разделив их соответственно на 2 группы. В первой группе ГХ принимали 4 пациента, во второй – 21 (р<0,001), что позволило сделать вывод о том, что использование ГХ ассоциировалось с сохраняющимся «бессимптомным» протромботическим состоянием, а следовательно, ГХ может применяться для первичной профилактики тромбозов у аФЛ–позитивных пациентов.
Индекс повреждения органов в баллах (SLICCA) учитывает не только нарушения из–за самого заболевания, но и те, что связаны с коморбидными заболеваниями, а также с применением различных лекарственных препаратов для его лечения, например, глюкокортикоидов (ГК), прием которых при СКВ ассоциируется с развитием катаракты, инфарктов миокарда, асептических некрозов костей, остеопоротическими переломами и т.д. Оценка индекса повреждения органов продемонстрировала, что терапия ГХ при СКВ оказывает влияние на необратимое повреждение органов [35]. Поскольку проведение двойных слепых плацебо–контролируемых исследований оценки воздействия ГХ на индекс повреждения (ИП) невозможно по этическим соображениям, наиболее интересными представляются результаты проекта LUMINA. Терапия ГХ в дебюте исследования уменьшала вероятность развития новых необратимых изменений органов и систем (ОШ=0,68 (95%ДИ 0,53–0,93). Этот факт мог быть связан как с противовоспалительным, так и с гиполипидмическим и антитромботическим действием АП [35].
Многообразием механизмов действия АП можно объяснить и воздействие ГХ (Плаквенил) на общую выживаемость больных СКВ. В исследование LUMINA [36] ГХ имел явный протективный эффект в отношении летального исхода (относительный риск (OР)=0,128 (95%ДИ 0,054–0,301)). Эти выводы подтвердили результаты, полученные в исследовании G. Ruiz–Irastorza и соавт. [37]. По данным этих авторов, 15–летняя выживаемость в группах с АП и без АП составила соответственно 95 и 68% (р<0,001). Интересно, что среди причин смерти у тех пациентов, которые когда–либо лечились АП, не было кардиоваскулярных катастроф.
ГХ метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками и в небольшом проценте (менее 10%) – с желчью. В моче ГХ может определяться в течение нескольких месяцев и даже лет после прекращения лечения. Период полувыведения ГХ (Плаквенил) – до 299 ч. В некоторых странах налажен мониторинг ГХ в реальной клинической практике [38]. Так как суточная и суммарная доза АП влияют на развитие различных побочных эффектов (табл. 2), относительно безопасная доза ГХ составляет 6,5 мг/кг/сут (расчет по «идеальной массе тела») [40].
Вопрос о возможности приема АП при беременности стал активно обсуждаться в последнее десятилетие [41–43]. Исследование M. Motta и соавт., [43] включавшее 35 детей от 34 женщин с различными диагнозами (СКВ – 19, системной склеродермией – 3, недифференцированным заболеванием соединительной ткани – 2, смешанным заболеванием соединительной ткани – 4, дерматомиозитом – 1, первичным АФС – 4, РА – 1), показало безопасность приема препарата при беременности. Женщины получали ГХ в дозе 200 мг/сут не менее 1 года до беременности и всю гестацию. У 3 новорожденных отмечались изменения в анализах при оценке функции печени и почек, однако к 1 году жизни данные нарушения исчезли [43].
Кроме того, использование ГХ во время беременности может оказаться полезным. Так, в 2001 г. R.A. Levy и соавт. [44] сообщили о результатах рандомизированного исследования, в которое вошли 20 беременных с СКВ и дискоидной красной волчанкой. Больные были разделены на 2 группы: половина получала ГХ, а оставшиеся 10 пациенток – плацебо. В начале исследования группы были сходны по основным клиническим проявлениям и терапии, а в конце исследования в группе плацебо активность СКВ (счет по шкале SLEDAI, модифицированной для беременных) была значительно выше, также как и поддерживающая доза преднизолона. Было отмечено, что только в группе плацебо развивались гестозы, в одном случае из 20 беременность окончилась смертью плода. Срок родоразрешения и оценка новорожденного по шкале Апгар оказались больше в группе с терапией ГХ. Ново­рож­денные в обеих группах не имели врожденных аномалий. Нейро­офтальмологическое обследование и исследование слуха этих детей в более позднем возрасте (1,5–3,0 года) также не выявило каких–либо отклонений от нормы.
Несмотря на столь хорошие результаты, в России ГХ редко используется у пациенток с СКВ и с АФС во время беременности, так как его применение в этот период до сих пор официально не разрешено.
Лефлуномид
Лефлуномид (Арава®) является дериватом изоксазола и в желудочно–кишечном тракте и плазме быстро трансформируется в активный метаболит малононитриламид. Сначала вещества этой группы разрабатывались, как часть сельскохозяйственного гербицидного проекта. В дальнейшем была показана их противовоспалительная активность на животных моделях с адъювантным артритом и экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом [45].
Иммуносупрессивное действие лефлуномида было исследовано на животных моделях по трансплантации. Было показано, что лефлуномид предотвращает отторжение кожных, сердечных, почечных трансплантатов в животных моделях [46–48]. Он также эффективен в различных моделях аутоиммунных заболеваний, включая спонтанный синдром у MRL/lrp мышей (модель СКВ у человека) [49], антиацетилхолиновую модель миастении Gravis у крыс [50], аллергический энцефаломиелит, индуцированный Т–клетками (модель рассеянного склероза) [51]. Лефлуномид зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат в нескольких экспериментальных моделях алло– и ксенотрансплантации. Лефлуномид также эффективен в лечении острой реакции отторжения трансплантата (при назначении через 4–6 недель после операции), в моделях трансплантации сердца у крыс лефлуномид в комбинации с циклоспорином способен предотвращать хроническое повреждение коронарных артерий [45].
Однако из–за длительного периода полураспада применение лефлуномида ограничилось пациентами с аутоиммунными заболеваниями. Уникальный молекулярный механизм действия лефлуномида обусловливает его мощную противовоспалительную, антидеструктивную и иммуномодулирующую активность, благодаря чему этот препарат используют в патогенетической терапии ревматоидного артрита и некоторых других РЗ [52–56] (табл. 3). В 3 фазе клинических испытаний была оценена эффективность и безопасность лефлуномида в дозе 10 и 20 мг/сут по сравнению с плацебо, сульфасалазином и метотрексатом. Препарат показал 20% АКР ответ сравнимый с таковым при лечении сульфасалазином (в дозе 2г/сут) и метотрексатом (в дозе 7,5–15 мг/нед) в плацебо контролируемом клиническом испытании. Отме­чалось также значительное улучшение качества жизни и функциональных способностей на фоне лечения лефлуномидом. Замедление рентгенологического прогрессирования суставов было таким же, как при лечении сульфасалазином и метотрексатом и значительно больше по сравнению с плацебо. Ранее дискутируемое использование комбинированной терапии при рефрактерных к лечению традиционными БПВП случаях, а также при высокой активности раннего РА, теперь не вызывает сомнений. Необходимо подчеркнуть, что для комбинации двух препаратов обязательно знать информацию о фармакологии и механизме их действия, и комбинировать лекарственные средства только с разными механизмами действия. Уникальный механизм действия лефлуномида, предполагает его широкое использование в комбинированной терапии. Так, совместное использование с низкими дозами метотрексата приводит к синергическому эффекту, что было доказано при лечении пациентов рефракторных к лечению одним метотрексатом.
В моделях адьювантного артрита у мышей и крыс лефлуномид предотвращал или уменьшал степень воспаления суставов [59]. У мышей со спонтанным развитием СКВ лефлуномид предупреждал прогрессирование болезни и развитие гломерулонефрита [49]. В модели тубулоинтерстициального нефрита, вызываемого аутоантителами против антигена базальной мембраны клубочков, лефлуномид купировал активность болезни и уменьшал степень повреждения почек даже при позднем начале лечения. Этот эффект коррелировал с подавлением секреции аутоантител к базальной мембране клубочков. В модели гломерулонефрита, индуцируемого кроличьей антисывороткой к базальной мембране клубочков крыс, лефлюномид предотвращал его развитие и оказывал терапевтический эффект, снижая уровень протеинурии, гиперхолестеринемии и гиперфибриногенемии, уменьшая отложение фибрина, С3 и IgG в клубочках [60,61]. По данным E.S. Kurtz и соавт. [62], лефлуномид столь же эффективен в экспериментальной модели воспаления кожи, ингибируя формирование отека, инфильтрации нейтрофилами и высвобождение лейкотриена В4. Во всех экспериментальных моделях, эффективность коррелировала со снижением титра аутоантител.
Одним из основных показаний к назначению лефлуномида является РА. Препарат снижает клиническую активность артрита, замедляет прогрессирование деструкции суставов и может быть использован в составе комбинированной терапии [6]. Кроме того, лефлуномид хорошо зарекомендовал себя в лечении псориатической артропатии: улучшение наблюдалось как в отношении суставного синдрома, так и в отношении поражения кожи при вульгарном псориазе [63]. При хронических воспалительных артропатиях лефлуномид назначают по 100 мг/сут в течение 3 дней (насыщающая доза), затем по 20 мг/сут.
Результаты предварительных испытаний свидетельствуют об эффективности лефлуномида при лечении СКВ. У четырех из 18 больных СКВ лечение лефлуномидом было приостановлено из-за развития побочных реакций. По окончании исследования Клиническое улучшение было отмечено у 10 пациентов из 14 было отмечено клиническое улучшение, причем у больных СКВ, при этом у 9 – достоверное снижение индекса активности SLEDAI, а также уменьшение потребности в ГК [64]. В тоже время в этом исследовании у четырех больных СКВ лечение лефлуномидом было приостановлено из-за развития побочных реакций. L–S. Tam и соавт. [65] отметили сворачивание нефрита у 5/17 больных с волчаночным гломерулонефритом и нефротическим синдромом, у 8/17 пациентов – частичный ответ на терапию (снижением протеинурии на 30% от исходного уровня) и у 4/17 терапия была неэффективна за период наблюдения 52 недели. Все больные получали стандартную схему терапии лефлуномидом: по 100 мг первые 3 дня, затем по 20 мг/сут.
Эффективность и переносимость лефлуномида была оценена и при системных васкулитах. Было проведено открытое исследование (в рамках фазы II), посвященное оценке эффективности применения лефлуномида у пациентов с генерализованным гранулематозом Вегенера [66]. В исследование было включено 20 пациентов: у 4 из них была достигнута полная, у 12 – частичная ремиссия после стандартной терапии циклофосфамидом и преднизолоном. Лефлуномид (в сочетании с низкими дозами преднизолона) назначали в дозе 20 мг/сут с последующим увеличением (через 12 недель) до 30 мг/сут (у пациентов с полной ремиссией) или до 40 мг/сут (у пациентов с частичной ремиссией). В течение периода наблюдения (в среднем 2,5 года) лишь у одного пациента развилось выраженное обострение, потребовавшее назначения циклофосфамида и преднизолона, у 9 – умеренное обострение, которое купировали увеличением дозы лефлуномида до 40 мг/сут. Нарастания частоты побочных эффектов у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших высокие дозы лефлуномида, отмечено не было. Полагают, что поскольку лефлуномид не накапливается в организме при нарушении функции почек, он может иметь определенные преимущества перед метотрексатом при лечении пациентов с почечной недостаточностью. Кроме того, по сравнению с цитотоксическими препаратами лефлуномид реже вызывает развитие цитопений. Есть также данные, подтверждающие эффективность лефлуномида при лечении пациентов с синдромом дуги аорты (Такаясу) [67], болезнью Шег­рена [68], анкилозирующим спондилитом [69,70], рефрактерным дерматомиозитом [71], а также с периферической полинейропатией в рамках системных ревматических заболеваний [72]. На территории РФ зарегистрировано два показания у лефлуномида: 1) как базисное средство для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита и 2) для лечения активной формы псориатического артрита.
Что касается нежелательных реакций (табл. 4), то частота и степень тяжести желудочно–кишечных осложнений [73–75] были самыми высокими в первые две недели приема лефлуномида [76], впоследствии они уменьшались. Встречались аллергические реакции и обратимая аллопеция, описан казуистический случай развития СКВ у 52–летней пациентки, получавшей лефлуномид по поводу «первичной» болезни Шегрена [77]. Интерес­но, что при лечении лефлуномидом по сравнению с плацебо не отмечалось склонности к инфекционным заболеваниям. Не было выявлено оппортунистических инфекций на фоне приема лефлуномида. Напротив, J.W. Waldman и соавт. [78] показали, что in vitro лефлуномид обладает антивирусной активностью в отношении цитомегаловирусной инфекции (в отличие от использующихся сейчас антивирусных препаратов лефлуномид не ингибирует синтез вирусной ДНК, действуя на этапе «сборки» вируса). По предварительным ;данным, лефлуномид ингибирует внедрение вируса в моделях по трансплантации у крыс [79].
Фармакоэкономические аспекты
Общепринятым методом оценки рентабельности лечения того или иного заболевания считается расчет коэффициента эффективности дополнительных затрат (КЭДЗ) за год с учетом качества жизни пациента (ГУКЖ) на фоне проводимой терапии. По рекомендациям EULAR по лечению РА [80], рентабельным считается тот препарат, чей КЭДЗ составляет $50 000–100 000/ГУКЖ. Стоимость лечения больного с РЗ складывается из следующих составляющих [81]:
I. Прямые затраты на:
• Лекарственную терапию (включая административные расходы)
• Госпитализации (обусловленные самим заболеванием или его лечением)
– Ортопедические операции
– Санаторно–курортное/восстановительное ле­че­ние
– Другие стационарные манипуляции
• Поликлиническое наблюдение
– Терапевтом/ревматологом
– Другими специалистами (например, физиотерапевтом)
– Консультации в пункте неотложной медицинской помощи
• Лабораторное обследование
• Рентгенологическое обследование
• Диагностику и лечение неблагоприятных эффектов лекарственных препаратов
• Услуги младшего медицинского персонала
II. Непрямые затраты на:
• Альтернативные издержки (издержки неиспользованных возможностей)
– Потеря должности/отсутствие карьерного роста и прибавок в зарплате
– Услуги социальных работников
• Издержки вследствие отмены препарата (прямые и непрямые затраты на альтернативное лечение)
III. Нематериальные затраты
• Качество жизни
• Боль, депрессия / страх
Гидроксихлорохин
Исследования рентабельности применения ГХ единичны, имеются лишь при РА, причем в данных работах назначение препарата проводилось только в комбинации с другими БПВП (как правило, с метотрексатом или с метотрексатом и сульфасалазином одновременно). Эти исследования касались оценки стоимости лечения биологическими агентами по сравнению с традиционными медленнодействующими БПВП [82–84]. Фарма­ко­экономический эффект его применения не оценен при СКВ, а также при РА в сравнении с другими БПВП.
Лефлуномид
В мировой литературе представлено крайне мало научных работ по оценке рентабельности цитотоксических препаратов ввиду их низкой стоимости по сравнению с биологическими агентами. Лефлуномид является наиболее исследованным среди всех иммунодепрессантов [85–87].
Было показано, что лефлуномид является более рентабельным по сравнению с сульфасалазином [87,88]. Данные, полученные при проведении рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований (РПКИ) сравнительной эффективности метотрексата и лефлуномида у пациентов с РА [89,90], были противоречивы, в связи с чем сравнительный фармакоэкономический анализ использования этих препаратов, основанный на результатах данных РПКИ, носит спорный характер [91]. Назначение базисного противовоспалительного препарата (БПВП) при раннем артрите более рентабельно по сравнению с пирамидной стратегией, основанной на последовательном назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ГК и БПВП [92].
Показатель «стоимость–эффективность» лефлуномида позволяет считать препарат экономически оправданным для лечения. По результатам фармакоэкономического моделирования, оценивающего перспективность применения препарата, стоимость стартовой монотерапии Аравой® меньше, чем стоимость монотерапии метотрексатом или сульфасалазином в случае перехода из–за неэффективности этих средств на другие противовоспалительные препараты или комбинированную терапию [87].

Литература
1. Fautrel B., Clarke A.E., Guillemin F. et al. Costs of rheumatoid arthritis: new estimates from the human capital method and comparison to the willingness–to–pay method. Med Decis Making 2007; 27: 138–150.
2. Jacobsson L.T., Lindroth Y., Marsal L. et al. Rheumatoid arthritis: what does it cost and what factors are driving those costs? Results of a survey in a community–derived population in Malmo, Sweden. Scand J Rheumatol 2007; 36: 179–183.
3. Pugner K.M., Scott D.I., Holmes JW, et al. The costs of rheumatoid arthritis: an international long–term view. Semin Arthritis Rheum 2000;29:305–20.
4. Fautrel B, Guillemin F. Cost of illness studies in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2002;14:121–6.
5. Michaud K, Messer J, Choi HK, et al. Direct medical costs and their predictors in patients with rheumatoid arthritis: a three–year study of 7,527 patients. Arthritis Rheum 2003;48:2750–62
6. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2008. – 720.
7. Fox R. Antimalarial drugs. Mechanisms of action in autoimmune disease and prospects for drug development. Clin. Immunother., 1995, 4, 1–16
8. Л. В. Кондратьева, Т. М. Решетняк. Аминохинолиновые препараты в терапии системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома. Научно–Практич. Ревматол. 2008, 4, 58–64
9. Fox R.I. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin. Arthritis Rheum., 1993, 23, 82–91.
10. Leadbetter E.A., Rifkin I.R., Hohlbaum A.M., et al. Chromatin–IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll–like receptors Nature, 2002, 416, 603–607.
11. Means T.K., Latz E., Hayashi F., et al. Human lupus autoantibody–DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR 9. J. Clin. Invest., 2005, 115, 407–417.
12. Клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л.Насонова. Москва, ГЭОТАР–Медиа, 2010, 752 c.
13. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. Москва, «Литтерра», 2003, 176.
14. Wozniacka A., Carter A., McCauliffe D.P. Antimalarials in cutaneous lupus erythematosus: mechanisms of therapeutic benefit. Lupus, 2002, 11, 71–81.
15. Tsakonas E., Joseph L., Esdaile J.M. et al. The Canadian hydroxychloroquine study group. A long–term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbations in systemic lupus erythematosus. Lupus, 1998, 7, 80–85.
16. Kasitanon N., Fine D.M., Haas M., et al. Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission 12 months among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis. Lupus, 2006, 15, 366–370.
17. Andrade R.M., Alarcon G.S., Gonzalez L.A., et al. Seizures in patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LIV). Ann. Rheum. Dis., 2008, 67: 829–834.
18. James J.A., Kim–Howard X.R., Bruner B.F. et al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus. Lupus, 2007, 16, 401–409.
19. Lopez P., Gomez J., Mozo L., et al. Cytokine polymorphisms influence treatment outcomes in SLE patients treated with antimalarial drugs. Arthritis Res. Ther, 2006, 8, R42.
20. Hansen E.H., Jessing P., Lindewald H., et al. Hydroxychloroquine sulphate in prevention of deep venous thrombosis following fracture of the hip, pelvis, or thoracolumbar spine. J. Bone Joint Surg. Am., 1976, 58, 1089–1093.
21. Edwards M.H., Pierangeli S.S., Liu J.H., et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice. Circulation, 1997, 96, 4380–4384.
22. Espinola R.G., Pierangeli S.S., Gharavi A.E., Harris E.N. Hydroxychloroquine reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb. Haemost., 2002, 87, 518–522.
23. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Ashton AW, Chen PP, Hathcock JJ, Andree HA, Taatjes DJ. Hydroxychloroquine protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphospholipid antibodies: evidence for a novel effect for an old antimalarial drug. Blood. 2010;115(11):2292–9
24. Borba E.F., Bonfa E. Longterm beneficial effect of chloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupus patients with and without steroid therapy. J.Rheumatol., 2001, 28, 780–785.
25. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Lupus, 1996, 5, 16–22.
26. Tam L.S., Gladman D., Hallett D., et al. Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profile in systemic lupus erythematosus. J.Rheumatol., 2000, 27, 2142–2145.
27. Wallace D.J., Metzger A.L., Steicher V.J., et al. The cholesterol–lowering effect of hydroxychloroquine in patients with rheumatic disease: reversal of deleterious effects of steroids on lipid. Am.J.Med., 1990, 89, 322–326.
28. Petri M., Lakatta C., Magder L., Goldman D.W. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus: a longitudinal data analysis. Am.J.Med., 1994, 96, 254–259.
29. Powrie J.K., Shojaee–Maradie F., Watts G.F. et al. Effects of chloroquine on the dyslipidemia of non–insuline–dependent diabetes mellitus. Metabolism, 1993, 42, 415–419.
30. Wallace D.J. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum., 1987, 30, 1435–1436.
31. Wallace D.J., Linker–Israeli M., Metzger A.L., Stecher V.J. The relevance of antimalarial therapy with regard to thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE. Lupus, 1993, 2, 13–15.
32. Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective. Scand. J. Rheumatol., 1996, 25, 191–193.
33. Petri M., Hochberg M., Hellmann D., et al. Incidence and predictors of thrombotic events in SLE: protective role of hydroxychloroquine. Arthritis Rheum., 1992, 35, 54.
34. Erkan D., Yazici Y., Peterson M.G. et al. A cross–sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology, 2002, 41, 924–929.
35. Fessler B.J., Alarcon G.S., McGwin G. et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. XVI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual. Arthrit. Rheum., 2005, 52, 1473–1480.
36. Alarcon G.S., McGwin G., Bertoli A.M., et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann. Rheum. Dis., 2007, 66, 1168–1172.
37. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M.–V., Pijoan J.–I. et al. Effect of antimalarials of thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2006, 15, 577–583.
38. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Hulot J.S., et al. Very low blood hydroxychloroquine concentration as an objective marker of poor adherence to treatment of systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66(6), 821–824.
39. Muslimani A.A., Spiro T.P., Chaudhry A.A., Daw H.A. Secondary myelodysplastic syndrome after hydroxychloroquine therapy. Ann. Hematol., 2007, 86(7), 531–534.
40. Sato E.I. Advances in treatment of cutaneous lesions in patients with lupus erythematosus. Lupus, 2007, 16, 37–38.
41. Clowse M.E., Magder L., Witter F., Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum., 2006, 54(11), 3640–3647.
42. Klinger G., Morad Y., Westall C.A. et al. Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases. Lancet, 2001, 358, 813–814.
43. Motta M., Tincani A., Faden D. et al. Antimalarial agents in pregnancy. Lancet, 2002, 359, 524–525.
44. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double–blind and placebo–controlled study. Lupus. 2001, 10 (6), 401–404.
45. Silva H.T., Morris Jr.&R.E. Leflunomide and malononitriloamides Exp.Opin.Invest.Drugs 1997;6:51–64
46. Kuchle CCA, Thoenes GH, Langer KH, Schorlemmer HU, Bartlett RR, Schleyerbach R. Prevention of kidney and skin graft rejection in rats by leflunomide a new immunomodulating agent. Transplant Proc 1991;23:1083–6.
47. Schorlemmer HU, Seiler FR, Bartlett RR. Prolongation of allogeneic transplanted skin grafts and induction of tolerance by leflunomide, a new immunosuppressive isoxazol derivative. Transplant Proc 1993;25:763–7.
48. Williams JW, Xiao F, Foster PF, Chong A, Sharma S, Bartlett R, et al. Immunosuppressive effects of leflunomide in a cardiac allograft model. Transplant Proc 1993;25: 745–6.
49. Popovic S, Bartlett RR. Disease modifying activity of HWA 486 on the development of SLE in MRL/1–mice. Agents Actions 1986;19:313–14.
50. Vidic–Dankovic B, Kosec D, Damjanovic M, Apostolski S, Isakovic K, Bartlett RR. Leflunomide prevents the development of experimentally induced myasthenia gravis. Int J Immunopharmacol 1995;17:273–81.
51. Bartlett RR, Anagnostopulos H, Zielinski T, Mattar T, Schleyerbach R. Effects of leflunomide on immune responses and models of inflammation. Seminars in Immunopathology 1993;14:381–94.
52. Kuo EA, Hambleton PT, Kay DP, Evans PL, Matharu SS, Little E, et al. Synthesis, structure – activity relationships, and pharmacokinetic properties of dihydroorotate–dehydrogenase inhibitors: 2–cyano–3–cyclopropyl–3–hydroxy–N–[3’–methyl–4’–(trifluoromethyl)phenyl]–propenamide and related compounds. J Med Chem 1996; 39: 4608–21.
53. Bartlett RR, Schleyerbach R. Immunopharmacological profile of a novel isoxazol derivative, HWA 486, with potential antirheumatic activity – I. Disease modifying action on adjuvant arthritis of the rat. Int J Immunopharmacol 1985; 7:7–18.
54. Pasternak RD, Wadopian NS, Wright RN, Siminoff P, Gylys JA, Buyniski JP. Disease modifying activity of HWA 486 in rat adjuvant–induced arthritis. Agents Actions 1987;21:241–3.
55. Hambleton P, McMahon S. Drug actions on delayed–type hypersensitivity in rats with developing and established adjuvant arthritis. Agents Actions 1990;29:328–32.
56. Bartlett RR. Immunopharmacological profile of HWA 486, a novel isoxazol derivative – II. In vivo immunomodulating effects differ from those of cyclophosphamide, prednisolone, or cyclosporin A. Int J Immunopharmacol 1986;8:199–204.
57. Bartlett RR., Mattar T., Weithmann U. et al. Leflunomide (HWA 486): a novel immunorestoring drug. Therapeutic Approaches to Inflammatory Diseases 1988: 215–228
58. Zielinski T, Zeitter D, Mullner S, Bartlett RR. Leflunomide, a reversible inhibitor of pyrimidine biosynthesis. Inflamm Res 1995;44(suppl 2):207–8.
59. Glant T.T. et al. Suppression of autoimmune responses and inflammatory events by leflunomide in an animal model for rheumatoid arthritis. Agents Action 1994; 41:276–270
60. Ogawa T., et al. Therapeutic effects of leflunomide, a new antirheumatic drug, on glomerulonephritis induced by antibasement membrane antibody in rats. Clin. Immunol. Immunopharmacol. 1991; 61:103–118.
61. Robertson S.M. Lang L.S. Leflunomide: inhibition of S–antigen induced autoimmune uveitis in Lewis rats. Agents Actions 1994;42:176–172.
62. Kurtz E.S. et al. Leflunomide: an active anti–inflammatory and antiproliferative agent in models of dermatologic disease. Inflamm. Res. 1995; 44: 187–188
63. M Cuchacovich, L Soto. Leflunomide decreases joint erosions and induces reparative changes in a patient with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:942–943
64. Remer CF, Weisman MH, Wallace DJ. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosus: a pilot observational study. Lupus 2001;10(7):480–3.
65. L–S Tam E K Li, C–K Wong et al. Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial. Ann Rheum Dis 2006;65:417–418
66. Metzler C, Fink C, Lamprecht P, Gross WL, Reinhold–Keller E. Mainenance of remission with leflunomide in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford), 2004;43:315–20
67. Gross W.L. New concepts in treatment protocols for severe systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 1999 11(1) 41–46
68. J M van Woerkom, A A Kruize, R Geenen et al. Safety and efficacy of leflunomide in primary Sjogren’s syndrome: a phase II pilot study. Ann Rheum Dis 2007;66:1026–1032
69. Haibel H., Rudwaleit M., Braun J. et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124–126,.
70. J C van Denderen, M van der Paardt, M T Nurmohamed et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1761–1764
71. V S Sangle, S R Sangle, D P D’Cruz. Leflunomide as a remissionmaintaining therapy in difficult–totreat dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2008;67:723
72. Metzler C., Arlt A.C., Gross W.L. et al. Peripheral neuropathy in patients with systemic rheumatic diseases treated with leflunomide. AnnRheumDis 2005, 64, 1798–1800
73. Mladenovic V, Domljan Z, Rozman B, Jajic I, Mihajlovic D, Dordevic J, et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of a randomized, placebo–controlled, phase II study. Arthritis Rheum 1995;38:1595–603.
74. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542–50.
75. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Loew–Friedrich I, et al.Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomised, multi–centre trial. Lancet 1999;353:259–66.
76. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39: 655–65.
77. D Gensburger, M Kawashima, H Marotte et al. Lupus erythematosus with leflunomide: induction or reactivation? Ann Rheum Dis 2005;64:153–155
78. Waldman WJ Knight DA Blinder L et al. Inhibition of cytomegalovirus in vitro and in vivo by the experimental immunosuppressive agent leflunomide. Intervirology 1999;42(5–6):412–8
79. Waldman W.J., et al. Inhibition of CMV in vitro and in vivo by the experimental immunosuppressive agent leflunomide. Intervirology 1999; 42:412–418
80. Schoels M., Wong J., Scott D. L. et al. Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:996-1004.
81. Kavanaugh A. Health economics: implications for novel antirheumatic therapies. Ann Rheum Dis 2005;64:iv65–iv69
82. Choi H. K.,. Seeger J. D., Kuntz K. M. A cost–effectiveness analysis of treatment options for patients with methotrexate–resistant rheumatoid arthritis. ARTHRITIS & RHEUMATISM 43 (10), 2316–2327,
83. Kremer J.M. Rational use of new and existing disease–modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2001 134 (8), 695–706;
84. Gabriel SE, Coyle D, Moreland LW. A clinical and economic review of disease–modifying antirheumatic drugs. Pharmacoeconomics 2001;19(7):715–28
85. Schadlich PK, Zeidler H, Zink A, et al. Modelling cost effectiveness and cost utility of sequential DMARD therapy including leflunomide for rheumatoid arthritis in Germany: II. The contribution of leflunomide to efficiency. Pharmacoeconomics 2005;23:395–420.,
86. Maetzel A, Strand V, Tugwell P, et al. Cost effectiveness of adding lefl unomide to a 5–year strategy of conventional disease–modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:655–61.
87. Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Жилина А.Н. Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида при ревматоидном артрите. Качественная клиническая практика, 2008, №3: 47–56.
88. Kobelt G, Lindgren P, Young A. Modelling the costs and effects of lefl unomide in rheumatoid arthritis. Eur J Health Econ 2002;3:180–7
89. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the effi cacy and safety of lefl unomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:655–65.,
90. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, et al. Function and health–related quality of life: results from a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 1999;42:1870–8
91. Finckh A, Bansback N, Marra CA, et al. Treatment of very early rheumatoid arthritis with symptomatic therapy, disease–modifying antirheumatic drugs, or biologic agents: a cost–effectiveness analysis. Ann Intern Med 2009;151:612–21
92. Welsing PM, Severens JL, Hartman M, et al. Modeling the 5–year cost effectiveness of treatment strategies including tumor necrosis factor–blocking agents and lefl unomide for treating rheumatoid arthritis in the Netherlands. Arthritis Rheum 2004;51:964–73