Двойной эффект Актовегина в лечении поздних осложнений диабета

В настоящее время сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. По прогнозам Всемирной Организации Здра­воохранения, число больных СД в мире к 2030 году увеличится до 366 млн человек.
СД – это серьезная медико–социальная проблема. Неуклонный рост заболеваемости, инвалидизация, «почетное» третье место среди непосредственных причин смерти. Благодаря этому ситуацию с диабетом можно смело назвать эпидемией неинфекционного заболевания. Среди эндокринной патологии сахарный диабет занимает первое место по распространенности (более 50% от всех эндокринных заболеваний). Более 230 миллионов человек в мире страдает диабетом, что составляет уже 6% взрослого населения мира. Смерть по причине диабета и его осложнений происходит каждые 10 секунд. Диабет уносит более 3 млн. жизней в год. К 2025 г. самую большую группу больных в развивающихся странах составят пациенты зрелого, наиболее работоспособного возраста.
Сосудистые осложнения СД являются причиной ранней инвалидизации и высокой летальности. Смертность от болезней сердца и инсульта у больных СД в 2–3 раза, слепота в 10 раз, нефропатия в 12–15 раз, а гангрена нижних конечностей почти в 20 раз чаще, чем среди населения в целом. Дополнительными факторами риска заболеть СД являются ожирение, гиподинамия, атеросклероз, гипертоническая болезнь. Каждые 30 секунд в мире производится ампутация нижних конечностей по причине диабета, причем значительное количество больных только после операции узнают, что у них был сахарный диабет. Среди основных причин развития поздних осложнений СД ведущее место занимает нарушение внутриклеточного метаболизма и феномен оксидативного стресса, в связи с чем все большее внимание уделяется препаратам, обладающим антиоксидантным действием. Наиболее известным и широко применяемым препаратом в данной группе является актовегин, который представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Актовегин содержит аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, продукты углеводного и жирового обмена, липиды, олигосахариды, электролиты и микроэлементы.
В нескольких экспериментальных исследованиях было установлено, что по характеру действия актовегин сходен с инсулином. Этот факт был подтвержден Parade с соавт., описавшими его инсулиноподобное действие в отношении захвата глюкозы жировыми клетками у крыс. Авторы пришли к выводу, что актовегин содержит вещества – инозитолфосфоолигосахариды (IPO), обладающие инсулиноподобным действием. В итоге была предложена двухступенчатая модель действия IPO, предполагающая как повышение активности переносчиков глюкозы в цитоплазматической мембране, так и прямое увеличение транспорта глюкозы в клетку. Таким образом, существуют как прямые, так и косвенные данные в пользу существования у актовегина инсулиноподобного действия, которое отличается от действия самого инсулина преимущественным влиянием на переносчики глюкозы, а не на увеличение ее потока. Тем не менее конечным итогом действия служит повышение утилизации глюкозы, напрямую влияющее на метаболизм клеток и баланс энергии в тканях. Еще одним интересным вопросом является скорость воздействия актовегина на поступление энергии в клетку: Schwabe показал, что актовегин в значительной степени активирует внутриклеточные окислительные процессы и ускоряет не только энергетический, но и резервный метаболизм (что в случае сердца и печени сопровождается усиленным накоплением гликогена и калия). Таким образом, актовегин, обладая инсулиноподобным действием и стимулируя клеточный метаболизм, повышает потребление кислорода и выработку энергии. Эти эффекты описаны в различных органах и тканях, что подтверждает представление об актовегине, как стимуляторе, поддерживающем работу тканей, нуждающихся в поступлении энергии. Поэтому в будущем представляется интересным выяснить, может ли восполнение запасов энергии и кислорода в тканях усилить также рост и репликацию клеток.
Эта гипотеза изучалась в исследованиях о влиянии актовегина на заживление ран. В согласии с описанными выше результатами находится недавно проведенное двойное слепое многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности актовегина у больных СД 2 типа с клинически значимой диабетической полинейропатией (ДПН). Лечение привело к значительному ослаблению нарушений чувствительности и снижению порога вибрационной чувствительности с отчетливой тенденцией к достоверности различий по сравнению с группой плацебо.
В Германии было проведено исследование под руководством Martin Elmlinger по изучению эффектов актовегина in vitro. Целью исследования было: изучение механизма действия актовегина в лабораторных условиях (исследовались клетки эмбрионов крыс), а точнее, влияние препарата на рост клеток, выживаемость и устойчивость к оксидативному стрессу. Кроме того, оценивалось воздействие актовегина на клетки крыс с диабетической полиневропатией и со стрептоцидиндуцированным диабетом. Резуль­татами исследования стало: дозозависимое увеличение количества нейронов и стимуляция деления клеток; уменьшение концентрации активных форм кислорода (АФК) после введения актовегина у лабораторных животных на фоне оксидативного стресса, вызванного тетро-бутил-гидропероксидом. Приведенные данные экспериментальных и клинических исследований, а также накопленный к настоящему времени опыт подтверждают целесообразность применения актовегина в лечении осложнений СД, особенно связанные с сочетанным поражением нервной ткани и сосудистыми нарушениями.
Врачебной аудитории известны данные плацебоконтролируемых многоцентровых исследований актовегина у пациентов с ДПН. Еще в 1987 году W. Jansen и E. Beck опубликовали результаты исследования по эффективности применения таблетированной формы актовегина в дозе 1800 мг/сут у пациентов с СД 2 типа и ДПН. В группе, получавшей актовегин, по сравнению с плацебо наблюдалось достоверное снижение негативной и позитивной неврологической симптоматики. Опыт данного исследования лег в основу проведения более масштабного клинического исследования у пациентов с СД и с ДПН, которое проводилось в 26 центрах России, Украины и Казахстана. В исследование вошли 567 пациентов с СД 2 типа. Схе­ма лечения включала сначала 20 в/в инфузий актовегина по 2000 мг 1 раз в сутки, затем прием актовегина в таблетированной форме в течение 140 дней. Результаты исследования показали, что актовегин достоверно уменьшает клнические проявления диабетической полиневропатии и улучшает качество жизни больных СД 2 типа.
Давно известно положительное влияние актовегина на диабетическую макроангиопатию, однако, к сожалению, на сегодняшний день не проведены многоцентровые плацебо–контролируемые исследования, доказывающие положительное влияние актовегина на ишемические поражения при СД. Гурьева И.В. с соавт. одними из первых инициировали проведение такого рода исследования о влиянии актовегина на нейроишемический болевой синдром нижних конечностей при СД. Было проведено пилотное рандомизированное открытое сравнительное 8–недельное исследование о влиянии препарата на состояние ишемического синдрома нижних конечностей у больных СД 2 типа по сравнению с сулодексидом. В исследование было включено 26 пациентов. Лечение актовегином проводилось в виде инфузий в дозе 2000 мг 1 раз в сутки с переходом на поддерживающий прием актовегина 1200 мг/сут в 3 приема в течение 6 недель (всего 8 недель лечения). В результате этого исследования было показано, что актовегин в течение 8 недель терапии достоверно увеличивает дистанцию ходьбы у пациентов с перемежающей хромотой.
Кротовский Г.С., Зудин А.М., Учкин И.Г. с соавт. также оценивали влияние актовегина на «критическую» ишемию нижних конечностей. В исследование было включено 58 человек, которым проводился курс – 14 внутривенных вливаний актовегина 8 мг/мл (2000 мг в сутки) по сравнению с плацебо. После курса терапии по данным дуплексного сканирования определилось статистически достоверное улучшение гемодинамики, улучшилось качество жизни пациентов по опроснику SF–36, уменьшилась выраженность симптомов критической ишемии нижних конечностей в группе актовегина по сравнению с плацебо.
На базе эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ № 2 имени Н.А. Семашко ОАО «РЖД» было также проведено пилотное исследование возможности воздействия актовегина на проявления диабетической полинейропатии и диабетической макроангиопатии. Обследованы пациенты с СД 1 типа (4 человека) и 2 типа (32 человека) в возрасте от 27 до 72 лет с нейроишемическими поражениями нижних конечностей. Всем пациентам в начале проводилась оценка неврологического статуса по шкалам ВАШ (визуально–аналоговая шкала) (рис. 1), TSS (табл. 1), НДС (нейропатический диабетический счет), стимуляционная электромиография (ЭМГ), допплеровское исследование сосудов нижних конечностей с исследованием плече–лодыжечного индекса (ПЛИ), а также проводилась оценка качества жизни при помощи опросника SF–36. Кроме того, всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование глазного дна до и после лечения для оценки влияния актовегина на течение диабетической ретинопатии. В исследование были включены пациенты с уровнем ВАШ более 5, TSS свыше 6, НДС свыше 10, ПЛИ ниже 0,9. Курс лечения составил 1000 мг в течение10 дней с последующим пероральным приемом в течение 6 недель в дозе 1800 мг/сут в 3 приема.
Выраженность симптомов ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемые с помощью шкалы TSS, значительно снизилась к концу исследования – с 7,66±2,32 до 4,32±1,66 (p<0,005). Также порог вибрационной, тактильной, температурной, болевой чувствительности, определявшийся в 5 точках на ногах с помощью неврологических инструментов с подсчетом НДС, достоверно уменьшился по сравнению с первоначальным уровнем – с 15±5 до 12±4 (p<0,05). При оценке результатов наблюдалось достоверное улучшение показателя ВАШ при применении актовегина с 7±2 до 4±2 (p<0,005) в конце исследования.
В результате было показано улучшение позитивной и негативной неврологической симптоматики, однако при проведении повторной ЭМГ в конце исследования достоверных различий в сравнении с исходными данными получено не было.
Отмечалось достоверное увеличение ПЛИ с 0,9±3 до 0,7±3 в конце исследования (p<0,005), и что особенно важно – все пациенты отмечали улучшение качества жизни согласно опроснику SF–36 (рис. 2).
Предметом особого наблюдения явилась диабетическая ретинопатия (ДР) до и после лечения, т.к. многие препараты с выраженным сосудистым эффектом, применяемые для лечения нейроишемического варианта синдрома диабетической стопы, вызывают прогрессирование диабетической ретинопатии и не могут быть применены при наличии пролиферативной стадии ДР. До проведения курса лечения в 23% случаев была выявлена пролиферативная диабетическая ретинопатия. После завершения исследования ухудшения состояния глазного дна выявлено не было, однако и улучшения течения диабетической ретинопатии также не обнаружено. Возможно, это связано с коротким курсом лечения, и необходимо длительное проспективное исследование по изучению влияния актовегина на течение диабетической ретинопатии.
В результате лечения была подтверждена эффективность препарата для лечения не только ДПН, но и диабетической макроангиопатии. В ходе терапии побочных эффектов получено не было. Таким образом, данное исследование показало, что лечение актовегином повышает качество жизни пациентов с СД, страдающих ДПН в сочетании с ишемическими поражениями нижних конечностей, а также безопасно и эффективно уменьшает выраженность нейропатических симптомов, и достоверно снижает порог сенсорной чувствительности, улучшает кровоток артерий нижних конечностей, тем самым значительно снижая риск развития язвенных поражений стоп.
В заключение хотелось бы отметить, что актовегин является одним из препаратов выбора у пациентов с нейроишемическим поражением нижних конечностей и пролиферативной диабетической ретинопатией.
Несомненно, эффективность препарата в терапии ише­мических и неврологических поражений при СД, в лечении диабетической ретинопатии должна изучаться и далее.

Литература
1. Florian Buchmayer, Johannes Pleiner, Martin W. Elmlinger, Gereon Lauer, Gertfried Nell, Harald H. Sitte// Actovegin: a biological drug for more than 5 decades. 2011
2. Jansen W., Beck E. // Die Medizinische Welt. 1987. V. 38. P. 838.
3. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of Symptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care. // August 2009 32:1479–1484.
4. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A, the KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre–diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31:464–469
5. И. А. Строков // Клинический опыт. Результаты плацебоконтролируемого многоцентрового исследования «актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией». 2009.
6. Аметов А.С., Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности актовегина // Русский медицинский журнал. №6. 2005.
7. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы.// Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии. М., 2005.
8. Кротовский Г.С., Зудин А.Н., Учкин И.Г., Талов Н.А., Александрова Е.С. // Медикаментозное лечение хронической ишемии нижних конечностей. РМЖ. 2010. №17.
9. Гурьева И.В., Бегма И.В., Кузина И.В., Бегма А.Н., Светлова О.В.// Патогенетическое лечение актовегином нейроишемического болевого синдрома нижних конечностей при сахарном диабете. РМЖ. 2009. №10.