Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Твердикова М.А.
Первое назначение
магния было проведено французским акушером М. Бертраном для снятия судорог при эклампсии в 1906 г. Основной причиной
применения магния у беременных все это время были невынашивание беременности и эклампсия.
Магний
– один из распространенных и необходимых компонентов внутренней среды
организма после таких элементов, как натрий, калий и кальций. Катион
магния
является кофактором одного из этапов биосинтеза белка, участвует в
обмене белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Кроме того, он
принимает участие в процессе нервно–мышечного возбуждения, угнетая
нервно–мышечную передачу, а также являясь физиологическим природным
антагонистом кальция, участвует в сопряжении процессов возбуждения и
сокращения мышечных клеток. Организм человека получает
магний с пищей. Наиболее высокое его потребление отмечается при соблюдении вегетарианских диет, а также при беременности [1,9].
Во время беременности потребность в магнии возрастает в 2–3 раза, в
связи с чем нередко в организме развивается его дефицит. Клиническим
проявлением дефицита магния, кроме тревожности, бессонницы, судорог и
астении, является повышение маточного тонуса [4,11].
Угроза прерывания беременности – одно из наиболее частых
акушерских осложнений, которое встречается в 18–23% случаев. В структуре всех
акушерских
осложнений эта патология составляет 29,7% [5,14]. Данные литературы
свидетельствуют, что при симптомах угрозы прерывания беременности
нарушается функция плаценты. Стойкое повышение маточного тонуса снижает
фетоплацентарный кровоток и приводит к ухудшению транспорта кислорода и
питательных веществ к плоду. Развивается плацентарная недостаточность,
одним из симптомов которой является нарушение гормональной функции
фетоплацентарного комплекса. В настоящее время рациональная тактика
ведения беременных с угрозой прерывания беременности включает назначение
препаратов магния [3,15].
В Кохрановское исследование, проведенное для оценки влияния добавок
магния во время беременности на ее исход и состояние беременной и плода,
было включено 7 исследований (2689 женщин). По результатам
объединенного анализа, имевшего кластерный дизайн, было выявлено, что
прием магния до 25–й нед. беременности (по сравнению с плацебо) снижает
частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57–0,94) и рождение
детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46–0,96). Более того,
женщины, принимавшие магний, реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95%
ДИ 0,49–0,89) и у них реже наблюдались явления угрозы прерывания
беременности (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16–0,90). Таким образом, эффективность
препаратов магния требует дальнейшего изучения с использованием исследований с высоким качеством дизайна [2].
Поскольку, как показывают данные доказательной медицины, внутривенное
применение
сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении
определенного срока может быть весьма небезопасно как для матери, так и
для ребенка, актуальным остается вопрос перорального использования
магния во время беременности в виде его разнообразных
препаратов.
J.L. Caddell [8] подчеркивает важность материнского диетического магния
для роста, развития и выживания потомства. Дефицит магния также
ассоциируется с синдромом внезапной смерти новорожденного (СВСН),
который может быть вызван снижением терморегуляторных механизмов в бурой
жировой ткани, приводящих к изменению температурной точки. Различают
две формы патологического процесса. Гипотермическая форма может быть
вызвана функциональной недостаточностью бурой жировой ткани, а
гипертермическая связана с гиперфункцией системы термогенеза. Некоторые
формы СВСН могут развиться вследствие хронического дефицита магния у
матери, вызывая хронический дефицит этого микроэлемента у новорожденного
и приводя к нарушению терморегуляции и изменению температурной точки.
Профилактика СВСН, вызванного дефицитом магния, у новорожденного может
быть проведена с помощью заместительной терапии магнием у матери.
Частым
применением магния в акушерстве является его
использование в качестве токолитика. В ряде исследований магния показаны
преимущества перед симпатомиметиками, однако в других исследованиях
результаты оказались противоположными или сопоставимыми при сравнении
материнского и фетального риска, побочных эффектов. В ряде работ
проведена сравнительная оценка токолитической активности магния сульфата
и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность магния
оказалась выше [5,14,15]. Следует отметить, что внутримышечное введение
некоторых
препаратов магния, до недавнего времени
столь широко распространенное в России, не применяется в развитых
странах по этическим соображениям из–за выраженной болезненности в месте
введения и угрозы абсцедирования [1,4]. Парентеральная магнезиотерапия
показана лишь в тяжелых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжелых
осложнений (преэклампсия) или ургентных состояний (угроза прерывания
беременности).
Особое место в перечне показаний для лечения
препаратами
магния занимает эклампсия – тяжелое полиорганное расстройство
неизвестной этиологии. Патогенез эклампсии сложен, недостаточно изучен и
включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение
реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. К
механизмам действия магния сульфата при эклампсии относятся подавление
синтеза тромбоксана A2 и антагонизм с кальцием, приводящие к дилатации
сосудов; улучшение кровотока в системе «мать – плацента – плод» и
церебрального кровообращения; еще одним возможным механизмом действия
магния сульфата является повышение уровня кальцитонина в сыворотке
крови, сниженного у женщин с преэклампсией [6,7]. С другой стороны,
следует подчеркнуть, что пероральные препараты магния должны
рассматриваться прежде всего как эффективная, если она проводится в
адекватной дозе, витамино– и минералотерапия, а не как лечебное средство
первой линии при преэклампсии и невынашивании беременности.
Эффект магнезиальной терапии при лечении эклампсии и значительное
снижение материнской смертности показаны в известном рандомизированном
плацебо–контролируемом исследовании MAGPIE, в котором лечение магнием в
2 раза уменьшало риск развития эклампсии при отсутствии существенных
побочных реакций [10].
При сравнении магнезиальной терапии и ее эффективности относительно
антиконвульсантов (диазепам, фенитоин, литический коктейль) в большом
количестве исследований продемонстрирована эффективность магния сульфата
в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими
антиконвульсантами [4,10]. Так, по данным 5 исследований, включивших
наблюдения за 1236 женщинами [2], было показано, что терапия магнием
ведет к значимому снижению частоты судорог по сравнению с диазепамом и,
как следствие, приводит к снижению материнской смертности. При сравнении
эффекта магнезиальной терапии и литических смесей также было показано
преимущество магния сульфата, так как он оказался более эффективным в
предотвращении повторных судорожных припадков, в меньшей степени угнетал
дыхательную функцию и эффективнее устранял случаи продолжающихся
судорог. Кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи
перинатальной смертности [6].
Выявлены также преимущества магния сульфата в сравнении с антагонистами
кальция при преэклампсии умеренной степени, в то время как при тяжелой
преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое
кровообращение, нежели магния сульфат. Известно, что низкий уровень
внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной
гипертензии у беременных. На этом основано
применение
магния при изолированной гипертензии беременных, хотя он не относится к
препаратам для лечения артериальной гипертензии. Гипотензивная
активность магния сопоставима с препаратом метилдопа [12].
Текущая физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых
составляет около 400 мг/сут., максимально – до 800 мг/сут. При идеальном
состоянии желудочно–кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника и
отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжелыми нарушениями обмена
магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным
питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего
показателя: 5 мг на 1 кг веса в сутки. Некоторым людям необходимо
большее количество магния из–за значительных потерь. Детям требуется от 5
до 10 мг на 1 кг веса в сутки, беременным (или кормящим матерям) –
10–15 мг на 1 кг веса в сутки, женщинам с установленным дефицитом магния
также требуется 10–15 мг на 1 кг веса в сутки [13].
Для подбора диеты следует учитывать количественное содержания магния в
продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты,
зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т.д.), орехи нового урожая
обладают максимальной концентрацией и активностью магния. При заготовке
продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т.д.)
концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко
падает.
Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и
долговременной профилактики осложнений беременности являются
лекарственные формы для приема внутрь. При этом органические соли магния
не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся
больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.
Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и
магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую
кислоту и особенно инсулин – строго по необходимости. Витамин В1 в
физиологических дозах 1–1,5 мг/сут. улучшает метаболизм магния, а магний
входит в состав тиаминзависимых ферментов. Обычная парентеральная доза
составляет 100 мг/ч внутривенно капельно или с помощью автоматических
шприцев в течение 4–6 ч в сутки. В острой ситуации, например, при
тяжелой форме преэклампсии, допустимо медленное внутривенное введение
25% магния сульфата в дозе 10–20 мл. Быстрое введение магния чревато
гипермагнезиемией. Парентеральная магнезиотерапия при острой
необходимости должна проводиться лишь в стационарных условиях.
Лекарственные формы для парентерального введения и уровень элементного
магния в растворах для внутривенного введения существенно отличаются
друг от друга по количеству магния и по лиганду [1,10].
При коррекции глубокого магниевого дефицита трудно обойтись только
диетой. Разработаны препараты, обеспечивающие нутритивную поддержку у
беременных и детей при дефиците магния. Так, наиболее часто используемым
и изученным в акушерстве и гинекологии считается препарат Магне B6 –
комбинация органической соли магния второго поколения (лактат или
пидолят) и витамина B6 (пиридоксина).
Магнезиофиксатор пиридоксин (витамин B6) очень удачен для усиления
эффекта органической соли. Пиридоксин улучшает биодоступность магния:
магний образует комплексы с витамином, которые всасываются лучше, чем
сам магний. Витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его
сохранению внутри них. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто
сочетаются друг с другом.
Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм,
выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния
оротат, магния тиосульфат, магния лактат (в составе препарата Магне В6 в
таблетках) и магния пидолат (в составе препарата Магне В6 в форме
раствора для питья). Содержание элементного магния в лекарственных
формах неодинаково. Например, магния глюконат, таблетки 0,5 г содержит
27 мг; магния цитрат, таблетки шипучие – 0,15 г – 24,3 мг; магния
оротат, таблетки 0,5 г – 32,8 мг; магния тиосульфат, таблетки 0,5 г –
49,7 мг; магния лактат (в составе препарата Магне В6 в таблетках 470 мг)
– 48 мг. Максимальное содержание элементарного магния в ампульной форме
Магне В6 – 100 мг [4,13]. Максимальный лечебный эффект коррекции
дефицита магния достигается при использовании потенцированных
органических форм магния внутрь: Магне В6 (таблетированная и питьевая
формы), магния цитрат, магния глицинат и др. В появившейся недавно новой
форме Магне В6 форте содержится 618,43 мг магния цитрата, что
соответствует 100 мг элементного магния и 10 мг пиридоксина
гидрохлорида. Данный состав препарата обеспечивает лучшую абсорбцию и
биоусвояемость препарата. Кроме того, для достижения оптимального
эффекта достаточно 3–4 таб. Магне В6 форте в сутки.
Важно отметить, что практически во все витаминно–минеральные комплексы
для беременных магний включен в низкодоступных и плохо усваивающихся
соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время
натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из
костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, оставляют
желать лучшего в плане очистки от вредных примесей, в частности от
свинца. У беременных недопустимо использовать биологически активные
добавки к пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных.
Разработаны схемы назначения органических солей магния (Магне В6 в
таблетках и в ампулах для питья) при различных патологиях беременности –
привычном невынашивании, преэклапсии. В
акушерских
отделениях Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им.
В.И. Кулакова (Москва) пероральные препараты магния (Магне В6) много лет
успешно применяются в качестве базовой терапии практически у всех
пациенток независимо от патогенетических механизмов невынашивания
беременности. Используемая схема 4 таблетки в сутки с 5–6 нед. на
протяжении длительного времени (возможно, до конца беременности)
достоверно снижает уровень осложнений и госпитализаций по сравнению с
контрольной группой [4,5]. При хорошей переносимости перерывов можно не
делать. У беременных с гипотензией в средней суточной дозе (4 таблетки в
сутки) гипотензия не возникает.
В.М. Сидельникова [5] изучила влияние комбинированной терапии с
препаратом Магне В6 на частоту привычных невынашиваний. Через месяц
терапии, проводившейся по схеме 6 таблеток в сутки, в основной группе
частота самопроизвольных выкидышей и ранних репродуктивных потерь
снизилась в 1,8 раза.
Что касается преэклампсии, то для ее профилактики назначают по 4
таблетки в сутки в течение 10–12, 20–22 и 30–32 нед. [1,10]. Поскольку
препарат надо запивать достаточным количеством воды, иногда
высказываются опасения по поводу пероральной терапии у этой категории
пациенток. Мы считаем, что ограничение водной нагрузки во всем мире
признано неэффективным и используется лишь в отдельных странах.
Наоборот, современное лечение преэклапсии рекомендуется начинать с
восполнения объема циркулирующей плазмы. Однако если врач продолжает
ограничивать жидкость у беременных, то можно назначать питьевой раствор
(Магне В6) или запивать таблетки 2–3 стаканами воды.
Иногда высказывается точка зрения, что при преэклампсии для лечения
нарушения микроциркуляции эффективны лишь антиагреганты и
антикоагулянты, а пероральные препараты (например, Магне В6) обладают
лишь опосредованным антиагрегантным и сосудистым действием. Кроме того,
по этим препаратам нет крупных рандомизированных клинических
исследований, подтверждающих необходимоcть и эффективность их назначения
для лечения гестоза. Представляется, что сравнение пероральных
препаратов с антикоагулянтами и антиагрегантами некорректно. Эти
препараты относятся к различным группам лекарственных средств, ведь
никто не сравнивает витаминные комплексы с гепаринами. Основная задача
при пероральном приеме препаратов магния – профилактика дефицита магния,
создание депо магния, ликвидация мышечного спазма как в стенках
сосудов, так и гладкомышечной мускулатуре, в частности миометрия. Есть
российские работы об эффективности назначения препаратов магния с ранних
сроков беременности именно для профилактики преэклампсии, плацентарной
недостаточности, задержки развития плода. При развившейся клинической
картине преэклампсии тяжелой и умеренной степени тяжести ни
антикоагулянты, ни антиагреганты эту проблему не решат. В этом случае
речь идет именно о назначении в целях профилактики вышеперечисленных
препаратов [3,5].
В связи с тем, если усваивается не более 50% поступившего в организм
магния, то возникает вопрос об эффективности пероральной терапии.
Действительно, если женщина принимает 4–6 таблеток Магне В6 в сутки, то
суммарно она получает не более 150 мг элементного вещества (6 таблеток
48 мг = 300 мг, из которых усваивается не более 150 мг). Если
потребность в магнии у беременных 500–700 мг/сут., то для восполнения
дефицита потребовалось бы до 5 раз большая суточная дозировка, или до 30
таблеток. Вместе с тем, это противоречие является мнимым. Нет
необходимости принимать столь большое количество препарата, так как в
большинстве случаев дефицит магния у беременных не носит ярко
выраженного характера и 100–150 мг дополнительного магния вполне
компенсирует потребность в нем. Остальное организм получит из пищи.
Эффективность подобного подхода, как отмечалось выше, вполне себя
оправдывает.
Что касается витамина В6, то, согласно Американским нормам [13],
пиридоксин безопасен в дозах до 100 мг. В организме отсутствует депо
витамина В6, поэтому необходимо его постоянное поступление. Европейские
нормы более строги (25 мг/сут.) и основываются на результатах одного
исследования, имевшего явные недостатки с точки зрения методологии.
Следует отметить, что указанные предельные дозы были определены для
пищевых продуктов, которые используются без контроля врача и в течение
неограниченного времени, в отличие от лекарственных препаратов, таких
как Магне В6. Обычно назначаемые в России 4 таблетки препарата Магне В6
означают поступление 20 мг пиридоксина в сутки; такая
практика показала полную безопасность при длительном
применении.
В то же время, снижение дозировок имеет смысл в случае не явных
патологий или нормального протекания беременности. В случае же
выявленных патологий необходимо придерживаться вышеуказанных дозировок.
За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а
также обезвоживания, гипермагнезиемия у беременных, как правило,
является ятрогенно–спровоцированным состоянием, обусловливающим
необходимость исключения приема магний–содержащих антацидов для
снижения повышенной кислотности желудка, а также исключение в/в введения
сульфата магния.
Противопоказания к магнезиальной терапии у беременных: кетоацидоз,
диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном
диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. При этом почечная
недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга
концентрации магния в крови в режиме одно измерение в 2 ч) – абсолютное
противопоказание, в т.ч. и для применения магнийсодержащих препаратов
2–го поколения в режиме per os. Противопоказано назначение внутривенно
растворов сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20
мл/мин.), брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при
тромбофилии, тромбоцитопении. Прием максимальных лечебных доз магния
предполагает диагностированный магниевый дефицит и исключение больных с
олигурией, хронической почечной недостаточностью, тромбофилией и
тромбоцитопенией.
Заключение
Как показывают данные доказательной медицины и физиологические
исследования, терапия препаратами магния играет существенную роль при
беременности, в родах, для послеродовой реабилитации, а также для
профилактики гестационного диабета и ожирения. Широко используемое
лечение сульфатом магния связано с высоким риском развития побочных
эффектов при использовании высоких доз магния, быстром введении в вену,
не говоря о малой эффективности при профилактике преждевременных родов.
Терапия сульфатом магния ограничена весьма узким перечнем нозологий: она
сохраняет свои позиции в лечении эклампсии и судорог у беременных.
Более того, нет преимуществ магния хлорида перед магнием сульфатом в
плане переносимости и токсичности. Накопленный опыт показывает, что
хронический дефицит магния, нередко приводящий к серьезным осложнениям
беременности, должен быть заблаговременно, не дожидаясь развития
ургентных ситуаций, с самых ранних сроков беременности компенсирован
приемом специальных препаратов органического магния, наибольшую
доказательную базу из которых имеют лактат и цитрат магния. Терапия
современными пероральными препаратами магния (такими как Магне В6)
приобретает особое значение во время беременности и в предродовом
периоде вследствие высокой биоусвояемости магния в этих препаратах, их
высокой эффективности и низкой реактогенности.
Таким образом, в настоящее время имеется большое число данных о возможностях применения препаратов магния в
акушерской практике.
Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания
беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике
преэклампсии. В то же время следует признать, что по многим аспектам
применения магния в
акушерской практике имеются спорные вопросы и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины.
RU.MGP.11.03.04
Литература
1. Алексеева О. П., Клеменов А. В., Гусева О. И. и др. Магний при патологии беременности и родов // РМЖ. 2004. № 1. С. 30–34.
2. Беременность и роды. Кохрановское руководство / Под ред. Г. Т. Сухих. М.: Логосфера, 2010. 410с.
3. Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. Магний в акушерстве и
гинекологии: история применения и современные взгляды // Трудный
пациент. 2008. № 8. С. 10–15.
4. Шмаков Р.Г. Применение магния в акушерстве // Лечащий врач. 2010. № 11. С. 15–20.
5. Сидельникова В. М. Применение препарата Магне В6 в клинике
невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2002. № 6. С.
47–48.
6. Adam B., Malatyalioglu E., Alvur M., Talu C. Magnesium,
zincandironlevelsinpre–eclampsia // JMaternFetalMed 2001; 10 (4):
246–250.
7. Belfort M. A., Anthony J., Saade G. R., Allen J. C. A comparison of
magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia // N
Engl J Med. 2003; 348 (4): 304–311.
8. Caddell J.L. The apparent impact of gestational magnesium (Mg)
deficiency on the sudden infant death syndrome (SIDS). Magnes Res. 2001;
14(4): 291–303.
9. James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract& Res ClinObst& Gyn. Vol. 24, Iss. 3, 2010: 327–337.
10. Manyemba J. Magnesium sulphate for eclampsia: putting the evidence
into clinical practice // Cent Afr J Med. 2000; 46 (6): 166–169.
11. Matsuda Y., Kouno S., Hiroyama Y. et al. Intrauterine infection,
magnesium sulfate exposure and cerebral palsy in infants born between 26
and 30 weeks of gestation // Eur J ObstetGynecolReprod Bio. 2000; 91
(2): 159–164.
12. Morgan P. J., Kung R., Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine
relaxant: a systematic review // J ObstetGynaecol Can. 2002; 24 (5):
403–409.
13. Position of the American Dietetic. Association and Dietitians of
Canada: Vegetarian diets. J. Am. Diet. Assoc. 2003; 103: 6: 748–765.
14. Surichamorn P. The efficacy of terbutaline and magnesium sulfate in
the management of preterm labor // J Med Assoc Thai. 2001; 84 (1):
98–104.
15. Terrone D. A., Rinehart B. K., Kimmel E. S. et al. A prospective,
randomized, controlled trial of high and low maintenance doses of
magnesium sulfate for acute tocolysis // Am J Obstet Gynecol. 2000; 182
(6): 1477–1482.